McKnight vergibt $1,2 Millionen für die Erforschung von Hirnstörungen

Der McKnight Endowment Fund for Neuroscience hat vier Projekte ausgewählt, die die Neurobiology of Brain Disorders Awards 2023 erhalten. Die Auszeichnungen belaufen sich auf insgesamt $1,2 Millionen für die Erforschung der Biologie von Hirnerkrankungen, wobei jedes Projekt in jedem der nächsten drei Jahre $100.000 pro Jahr erhält, sodass insgesamt $300.000 pro Projekt gefördert werden.

Die Neurobiology of Brain Disorders (NBD) Awards unterstützen innovative Forschung von US-Wissenschaftlern, die die biologischen Mechanismen neurologischer und psychiatrischer Störungen untersuchen. Die Auszeichnungen fördern kollaborative und interdisziplinäre Anwendungen, die möglicherweise zu Laborentdeckungen über das Gehirn und das Nervensystem und damit zu Diagnosen und Therapien zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit führen könnten.

Ein weiteres Interessengebiet ist der Beitrag der Umwelt zu Hirnstörungen. Umweltstress im frühen Leben ist ein wichtiger Faktor, der spätere neurologische und psychiatrische Störungen verursacht. Studien zeigen, dass farbige Gemeinschaften einem höheren Risiko für diese Stressfaktoren ausgesetzt sind, die von umweltbedingten (z. B. Klima, Ernährung, Belastung durch Chemikalien, Umweltverschmutzung) bis hin zu sozialen (z. B. Familie, Bildung, Wohnen, Armut) reichen. Aus klinischer Sicht ist das Verständnis, wie Umweltfaktoren zu Hirnerkrankungen beitragen, für die Entwicklung wirksamer Therapien von entscheidender Bedeutung.

„Die diesjährige Gruppe der McKnight Neurobiology of Brain Disorders-Preisträger steht an der Spitze der Hirnforschung und hat bereits einige erstaunliche Entdeckungen gemacht“, sagte Ming Guo, MD, Ph.D., Vorsitzender des Preiskomitees und Professor für Neurologie und Pharmakologie bei UCLA David Geffen School of Medicine. „Die Arbeit, die sie leisten, hat das Potenzial, zu Behandlungen für ALS, Epilepsie, Fettleibigkeit und Hirntumor zu führen – verheerende Krankheiten, von denen Millionen Menschen weltweit betroffen sind.“

Die Auszeichnungen sind von den Interessen von William L. McKnight inspiriert, der 1953 die McKnight Foundation gründete und die Erforschung von Hirnerkrankungen unterstützen wollte. Seine Tochter Virginia McKnight Binger und der Vorstand der McKnight Foundation gründeten 1977 zu seinen Ehren das McKnight-Neurowissenschaftsprogramm.

Jedes Jahr werden mehrere Preise vergeben. Die diesjährigen vier Preisträger sind:

Mit 164 eingegangenen Absichtserklärungen in diesem Jahr sind die Auszeichnungen sehr wettbewerbsfähig. Ein Komitee aus angesehenen Wissenschaftlern prüft die Briefe und lädt einige ausgewählte Forscher ein, vollständige Vorschläge einzureichen. Neben Dr. Guo gehören dem Ausschuss Sue Ackerman, Ph.D., University of California, San Diego; Susanne Ahmari, MD, Ph.D., University of Pittsburgh School of Medicine; Andre´ Fenton, Ph.D., New York University; Tom Lloyd, MD, Ph.D., Johns Hopkins Medical School; und Harry Orr, Ph.D., University of MN.

Die Frist für Absichtserklärungen für die Auszeichnungen 2024 ist der 1. November 2023.

Über den McKnight-Stiftungsfonds für Neurowissenschaften

Der McKnight Endowment Fund for Neuroscience ist eine unabhängige Organisation, die ausschließlich von der McKnight Foundation in Minneapolis, Minnesota, finanziert wird und von einem Gremium prominenter Neurowissenschaftler aus dem ganzen Land geleitet wird. Die McKnight Foundation unterstützt die neurowissenschaftliche Forschung seit 1977. Die Stiftung gründete 1986 den Stiftungsfonds, um eine der Absichten des Gründers William L. McKnight (1887–1978), eines der ersten Führungskräfte der 3M Company, umzusetzen.

Zusätzlich zu den Neurobiology of Brain Disorders Awards stellt der Endowment Fund auch jährliche Preisgelder im Rahmen der McKnight Scholar Awards bereit und unterstützt damit Neurowissenschaftler in der frühen Phase ihrer Forschungskarriere.

Neurobiology of Brain Disorders Awards

Junjie Guo, Ph.D., Assistenzprofessor für Neurowissenschaften, Yale University School of Medicine, New Haven, CT

Mechanismus und Funktionen der Selbstexonisierung durch wiederholte Expansion bei C9orf72 ALS/FTD

So kompliziert der DNA-Replikationsprozess auch ist, manchmal passieren Fehler. Einige neurologische Erkrankungen sind mit einem bestimmten Fehlertyp namens Nucleotide Repeat Expansion (NRE) verbunden, bei dem ein kurzer DNA-Abschnitt immer wieder in Hunderten oder mehr Kopien wiederholt wird. Wo diese Wiederholungen im Genom auftreten, ist von Bedeutung: Während eines kritischen Schritts der Genexpression, dem RNA-Spleißen, werden nur bestimmte Teile (Exons) der aus der DNA transkribierten RNA zusammengefügt, um die endgültige Boten-RNA zu bilden, während die übrigen RNA-Sequenzen (Introns) zwischen den Exons werden abgebaut.

In einigen Fällen werden Introns mit NREs jedoch nicht abgebaut, sondern schaffen es, die Bildung verschiedener Wiederholungsproteine anzuregen, die für Nervenzellen schädlich sind. Ein bekanntes Beispiel ist ein Intron-NRE innerhalb eines Gens namens C9orf72, das die häufigste genetische Ursache für Amyotrophe Lateralsklerose (ALS oder Lou-Gehrig-Krankheit) und frontotemporale Demenz (FTD) ist. Mit seiner Forschung hofft Dr. Guo herauszufinden, wie dieses Intron-NRE das RNA-Spleißen stört und die Produktion toxischer Wiederholungsproteine verursacht.

Guo und sein Team werden zunächst verschiedene NRE-Mutationen testen, um herauszufinden, welche das Spleißmuster ändern können, sodass das Intron dem Abbau entgehen kann. Ihr zweites Ziel besteht darin, die Hypothese zu testen, dass diese Änderungen im Spleißmuster für die C9orf72-NRE-RNA von entscheidender Bedeutung sind, um ihren Export aus dem Zellkern in das Zytoplasma zu steigern und die Bildung toxischer Wiederholungsproteine anzuregen. Schließlich wird ihre Forschung die Möglichkeit untersuchen, dass Unterschiede in der Art und Weise, wie jede Zelle ihre RNAs spleißt, erklären könnten, warum bestimmte Arten von Nervenzellen wie Motoneuronen bei ALS anfälliger sind.

Juliet K. Knowles, MD, PhD, Assistenzprofessor für Neurologie, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA

Neuron-zu-OPC-Synapsen bei adaptiver und maladaptiver Myelinisierung

In ihrer Rolle als auf Epilepsie spezialisierte Kinderärztin sieht Dr. Knowles aus erster Hand, wie diese neurologische Störung (eigentlich eine Ansammlung mehrerer verwandter, aber unterschiedlicher Krankheiten) erlebt wird und wie sie verläuft. Als Neurowissenschaftlerin hat sie die Möglichkeit, dabei zu helfen, das Wie und Warum aufzudecken. Knowles und ihr Team konzentrieren ihre Forschung auf die Rolle der neuronalen Aktivität bei der Myelinisierung bei Patienten mit generalisierter Epilepsie, einer häufigen Form der Krankheit, die durch das Vorhandensein von Anfällen und Abwesenheitsanfällen gekennzeichnet ist.

Myelinisierung ist der Prozess, bei dem die Axone (Vorsprünge) von Neuronen in Myelin eingeschlossen werden, was die Geschwindigkeit der Axonsignalübertragung erhöht und neuronale Netzwerke effizienter macht. Der Prozess umfasst Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs), die sich zu Oligodendrozyten entwickeln können, Zellen, die Myelin produzieren. In früheren Untersuchungen hat Knowles herausgefunden, dass die neuronale Aktivität von Abwesenheitsanfällen die Myelinisierung des Anfallskreislaufs fördert und ihn dadurch effizienter macht. Dies scheint zu einem Anstieg der Häufigkeit und Schwere von Abwesenheitsanfällen zu führen; Als Knowles und ihr Team die Reaktion der OPCs auf neuronale Aktivität blockierten, kam es zu keiner anfallsinduzierten Myelinisierung und die Anfälle schritten nicht fort.

Die neue Forschung von Knowles wird nun untersuchen, wie dies geschieht, und mögliche Ansätze für zukünftige Therapien identifizieren. Ein Ziel besteht darin, die Synapsen von Neuronen zu OPC sowohl in epileptischen als auch in gesunden Mausmodellen zu dokumentieren. Ein zweites Ziel besteht darin, die synaptische Neuronen-zu-OPC-Aktivität und die synaptische Genexpression in gesunden oder epileptischen Mäusen zu vergleichen – insbesondere mit dem Schwerpunkt darauf, wie sich die durch einen Anfall geförderte Myelinisierung von der durch Lernen geförderten unterscheidet. Ein drittes Ziel wird untersuchen, wie sich eine Störung der postsynaptischen Rezeptoren auf Oligodendrozyten auf das Fortschreiten der Epilepsie auswirkt, nicht nur im Hinblick auf Anfälle, sondern auch auf damit verbundene Symptome wie Schlafstörungen und kognitive Beeinträchtigungen, die beide bei von Epilepsie betroffenen Personen häufig auftreten.

Akhila Rajan, Ph.D., Außerordentlicher Professor, Abteilung Grundlagenwissenschaften, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA

Mitochondriale Signalübertragung zwischen Adipozyten und Gehirn und ihre Auswirkungen auf die Gehirnfunktion

Die Kommunikation zwischen Organen und Gehirn ist entscheidend für das Überleben und die Gesundheit eines Tieres. Signale teilen dem Gehirn mit, wann der Körper mehr Energie benötigt, hungrig ist oder schlafen, sich bewegen oder unzählige andere Aufgaben erledigen muss. Neuere Forschungen haben jedoch gezeigt, dass Kommunikation mehr als nur Hormone umfassen kann – Materialpakete können auch an Gehirnzellen weitergeleitet werden. Dr. Rajans Forschung konzentriert sich auf das Phänomen, dass Fettzellen (Adipozyten) Teile von Mitochondrien – den Organellen innerhalb der Zellen, die unter anderem Energie erzeugen – an das Gehirn senden, und wie sich dies auf die Gehirnfunktion auswirkt.

Frühere Untersuchungen haben ergeben, dass das Fliegenmodell, mit dem Rajans Team arbeitet, wenn diese mitochondrialen Teile das Gehirn erreichen, hungriger wird, insbesondere nach zuckerreichen Nahrungsmitteln, was einen Kreislauf aus Fettleibigkeit und weiterem Materialversand fördert. Es gibt einen bekannten Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und einer Reihe neurologischer Störungen, darunter Schlafstörungen und kognitiver Verfall, und diese neue Forschung hofft, diese Zusammenhänge aufzuklären und möglicherweise Angriffspunkte für zukünftige Therapien zu identifizieren.

Mithilfe des Fliegenmodells wollen Rajan und ihr Team herausfinden, wie genau diese Mitochondrienteile Zugang zu Neuronen im Gehirn erhalten, ohne abgebaut zu werden; Was passiert, wenn sich diese Teile der Fettzell-Mitochondrien in neuronale Mitochondrien integrieren, und wie verändert sich insbesondere das Verhalten eines Tieres in Bezug auf Schlaf und Nahrungsaufnahme? und welche Auswirkungen dieser Prozess auf die neuronale Gesundheit insgesamt hat. Die Forschung wird sich sehr präzise genetische Manipulationen zunutze machen, bei denen Rajans Labor überragend ist, interdisziplinäre Erkenntnisse von Mitgliedern des Laborteams einbeziehen und fortschrittliche Kammern für die Physiologie von Insekten verwenden, die es dem Team ermöglichen, Nahrungsaufnahme und Verhaltensänderungen auf einem Niveau zu dokumentieren, das früheren Generationen nicht möglich war von Forschern.

Humsa Venkatesh, Ph.D., Assistenzprofessor für Neurologie, Brigham and Women's Hospital und Harvard Medical School, Boston, MA

Die Neurobiologie des Glioms: Verständnis bösartiger neuronaler Schaltkreise, die das Tumorwachstum steuern

Krebserkrankungen, einschließlich Hirntumoren, werden traditionell auf zellulärer oder molekularer Ebene untersucht. Forscher befassen sich mit Fragen wie der Frage, um welche Subpopulation von Zellen es sich handelt, wie mutieren sie und was können wir mit diesen bösartigen Zellen tun, damit sie ihre Replikation stoppen? Dr. Venkatesh interessiert sich für die Frage, wie das Nervensystem auch an der Krebsentstehung beteiligt ist, und hat bereits herausgefunden, dass Neuronen synaptische Verbindungen zu Krebszellen eingehen.

Venkatesh und ihr Labor untersuchen sowohl primäre als auch sekundäre Hirntumoren, haben jedoch Hinweise darauf, dass diese Ergebnisse auch auf Krebserkrankungen in anderen Körperteilen zutreffen. Die Erkenntnis, dass Tumore mit Neuronen interagieren und nicht nur Nerven abtöten, wie früher angenommen wurde, hat viele Möglichkeiten eröffnet. Diese bösartigen Wucherungen nehmen Signale vom Nervensystem auf, die Informationen an andere Zellen weiterleiten sollen, und interpretieren sie stattdessen neu, um dem Krebs das Wachstum zu veranlassen. Jetzt können Forscher erforschen, wie sie das Nervensystem nutzen können, um bei der Behandlung oder Bewältigung dieser bösartigen Erkrankung zu helfen. Es ist eine aufregende Entwicklung, dass Venkateshs bisherige Arbeit in diesem Bereich bereits zu klinischen Studien geführt hat, in denen bestehende Medikamente, die auf das Nervensystem abzielen, umfunktioniert und für die Krebsbehandlung eingesetzt werden.

Diese neue Forschung geht noch weiter auf das Verständnis der Mechanismen ein, die das durch die Aktivität neuronaler Schaltkreise bedingte Fortschreiten des Glioms steuern. Mithilfe fortschrittlicher neurowissenschaftlicher Technologien und von Patienten gewonnener Zelllinien wird Venkatesh in der Lage sein, die bösartigen neuronalen Netzwerke, die sowohl Neuronen als auch Tumorzellen umfassen und das Krebswachstum beeinflussen, zu modulieren und zu untersuchen. Das Verständnis dieses aktivitätsabhängigen Mechanismus und die Art und Weise, wie er gezielt angegangen werden kann, ohne die gesunde neuronale Funktion zu stören, könnte neue Bereiche der Krebsforschung und neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen.