Junjie Guo, Ph.D., Assistant Professor of Neuroscience, Yale University School of Medicine, New Haven, CT
Mechanism and functions of repeat expansion self-exonization in C9orf72 ALS/FTD
As intricate as the DNA replication process is, sometimes errors happen. Some neurological diseases are linked to a particular type of error called nucleotide repeat expansion (NRE), in which a short DNA segment is repeated over and over in hundreds or more copies. Where these repeats occur in the genome matters: during a critical step in gene expression called RNA splicing, only certain pieces (exons) of the RNA transcribed from DNA are joined together to become the final messenger RNA, whereas the remaining RNA sequences (introns) between exons will be broken down.
However, in some cases, introns with NREs are not broken down, but manage to instruct the making of a variety of repeat proteins that are harmful to nerve cells. A well-known example is an intron NRE within a gene called C9orf72, which is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS, or Lou Gehrig’s disease) and frontotemporal dementia (FTD). In his research, Dr. Guo hopes to uncover how this intron NRE disrupts RNA splicing and causes the production of toxic repeat proteins.
Guo and his team will first test a variety of NRE mutations to see which are able to change the splicing pattern so the intron can escape degradation. Their second aim will test the hypothesis that these changes in the splicing pattern are critical for the C9orf72 NRE RNA to increase its export out from the cell nucleus into the cytoplasm and instruct the making of toxic repeat proteins. Finally, their research will explore the possibility that differences between the ways in which each cell splices its RNAs may explain why certain types of nerve cells such as motor neurons are more vulnerable in ALS.
Juliet K. Knowles, MD, PhD, Assistant Professor of Neurology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA
Neuron-to-OPC synapses in adaptive and maladaptive myelination
In her role as a pediatric clinician specializing in epilepsy, Dr. Knowles sees firsthand how this neurological disorder (actually a collection of several related but distinct diseases) is experienced and how it progresses. As a neuroscientist, she has the opportunity to help uncover how and why. Knowles and her team are focusing their research on the role of neuronal activity in myelination in patients with generalized epilepsy, a common form of the disease that is characterized by the presence of seizures and absence seizures.
Myelination is the process by which the axons (projections) of neurons are encased in myelin, which enhances the speed of axon signal transmission, and makes neural networks more efficient. The process involves oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) which can develop into oligodendrocytes, cells that produce myelin. In earlier research, Knowles uncovered that the neural activity of absence seizures promotes myelination of the seizure circuit, making it more efficient. This appears to lead to an increase in absence seizure frequency and severity; when Knowles and her team blocked the OPCs’ response to neural activity, seizure-induced myelination did not occur, and the seizures didn’t progress.
Knowles’ new research will now explore how this happens and identify possible approaches for future therapies. One aim will document the neuron to OPC synapses in both epileptic and healthy mouse models. A second aim will compare neuron-to-OPC synaptic activity and synaptic gene expression in healthy or epileptic mice – specifically focusing on how myelination promoted by a seizure differs from that promoted by learning. A third aim will explore how disrupting the post-synaptic receptors on oligodendrocytes affects the progression of epilepsy, not just in terms of seizures, but related symptoms such as disrupted sleep and cognitive impairment, both of which are common in individuals affected by epilepsy.
Akhila Rajan, 박사, Associate Professor, Basic Sciences Division, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA
Adipocyte-brain mitochondrial signaling and its impacts on brain function
Communication between organs and the brain is critical to an animal’s survival and health. Signals tell the brain when the body needs more energy, is hungry, or needs to sleep, move or perform countless other tasks. But recent research has revealed that communication can include more than hormones – packets of material can also be passed to brain cells. Dr. Rajan’s research focuses on the phenomena of fat cells (adipocytes) sending bits of mitochondria – the organelles within cells that generate energy, among other roles – to the brain, and how that affects brain function.
Previous research has found that when these mitochondrial bits reach the brain, it makes the fly model Rajan’s team works with more hungry, specifically for high sugar foods, promoting a cycle of obesity and further sending of material. There is a known correlation between obesity and a range of neurological disorders, including sleep disorders and cognitive decline, and this new research hopes to shed light on these links and potentially identify targets for future therapies.
Working with the fly model, Rajan and her team aim to identify how exactly these bits of mitochondria are gaining access to neurons in the brain without being degraded; what happens when these bits of fat cell mitochondria integrate with neuronal mitochondria, specifically how it alters an animal’s behavior in terms of sleep and feeding; and what effect this process has on neuronal health overall. The research will take advantage of very precise genetic manipulations at which Rajan’s lab excels, involve cross-disciplinary insights provided by lab team members, and use advanced insect physiology chambers that let the team document feeding and changes in behavior at a level unavailable to previous generations of researchers.
Humsa Venkatesh, 박사, Assistant Professor of Neurology, Brigham and Women’s Hospital & Harvard Medical School, Boston, MA
The neurobiology of glioma: Understanding malignant neural circuits instructing tumor growth
Cancers, including brain tumors, have traditionally been studied at a cellular or molecular level. Researchers are addressing questions such as what subpopulation of cells are involved, how do they mutate, and what can we do to those malignant cells to get them to stop replicating? Dr. Venkatesh is interested in looking at how the nervous system is also involved in cancer progression and has already discovered that neurons form synaptic connections to cancer cells.
Venkatesh and her lab are studying both primary and secondary brain tumors but have evidence that these findings apply to cancers in other parts of the body. The insight that tumors are interacting with neurons, and not just killing off nerves as had once been thought, has opened many possibilities. These malignant growths are taking signals from the nervous system intended to pass information to other cells and instead reinterpreting them to instruct the cancer to grow. Now researchers can explore how to harness the nervous system to help treat or manage this malignant disease. In an exciting development, Venkatesh’s previous work in this space has already led to clinical trials that repurpose existing drugs targeting the nervous system and apply them to cancer treatment.
This new research goes even further into understanding the mechanisms governing neural circuit activity-driven glioma progression. Using advanced neuroscience technologies and patient-derived cell lines, Venkatesh will be able to modulate and study the malignant neural networks, encompassing both neurons and tumor cells, that influence cancer growth. Understanding this activity-dependent mechanism and how it can be targeted without disrupting healthy neuronal function could open new fields of cancer research and novel therapeutic opportunities.
2022-2025
리사 뷰틀러, MD, Ph.D., 일리노이주 시카고 노스웨스턴 대학교 Feinberg 의과대학 내분비학 조교수
거식증의 기저에 깔린 장-뇌 역학 분석
먹이를 주는 것은 동물의 생존의 핵심이므로 장과 뇌가 적절한 음식 섭취와 안정적인 체중을 조정하기 위해 지속적으로 소통하는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 그러나 염증이 있는 경우 이 시스템이 무너질 수 있습니다. 염증 관련 식욕부진(신경성 식욕부진증과 혼동하지 말 것)의 특징 중 하나는 식욕 감소이며, 이는 영양실조를 유발할 만큼 심각할 수 있습니다. IV 전달 영양 및 장 영양 튜브를 포함한 현재의 치료법은 삶의 질을 저하시키고 상당한 부수적 결과를 초래할 수 있습니다.
Beutler 박사는 고급 신경 관찰 및 조작 기술을 사용하여 염증 관련 식욕 부진과 관련된 기본 메커니즘을 분석하는 것을 목표로 합니다. Beutler의 팀은 칼슘 영상을 사용하여 개별 사이토카인(염증 동안 방출되는 신호)이 섭식 관련 뉴런의 특정 그룹에 미치는 영향을 밝힐 것입니다. 그녀의 그룹은 또한 심각한 염증으로 인한 부적절한 '먹지 마세요' 신호를 무시하기 위해 최첨단 유전 도구를 사용할 것입니다. 마지막으로 그녀는 염증성 질환의 특정 모델이 영양소 섭취에 대한 신경 반응을 어떻게 변화시키는지 연구할 것입니다.
Beutler의 연구는 살아있는 유기체에서 이러한 세부 수준에서 이러한 특정 과정을 연구하는 최초의 연구입니다. 사이토카인 방출의 정확한 신경학적 표적을 식별하고 이것이 식욕을 조절하는 방법을 해독함으로써 Beutler는 염증성 질환과 관련된 영양실조에 대한 치료 표적을 식별하기를 희망합니다. 더욱이 그녀의 연구실은 염증 매개 식욕 부진 치료뿐만 아니라 미래의 섭식 및 신진 대사 연구에 대한 주요 의미를 가질 수 있는 장-뇌-면역 신호 전달의 로드맵을 만드는 것을 목표로 합니다.
제레미 데이, Ph.D., 버밍엄 앨라배마 대학교 Heersink 의과대학 신경생물학과 부교수; 그리고 이안 메이즈, 박사, 교수 – 신경과학 및 약리과학부, 이사 – 신경 후성유전체 공학 센터, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City
약물 활성화 앙상블의 표적 조작을 위한 단일 세포 후성유전체학 활용
마약 중독은 개인과 사회 전체에 심각한 문제입니다. 중독을 이해하고 치료하는 것에 대한 상당한 연구가 있었지만 치료받은 사람들 중 60%는 재발을 겪을 것입니다. 사실, 마약에 대한 갈망은 실제로 시간이 지남에 따라 증가할 수 있으며, 더 이상 마약에 노출되지 않아도 중독된 사람들에게서 잠복기입니다. 데이 박사와 메이즈 박사는 중독을 새로운 차원에서 연구하는 것을 목표로 하고 있습니다. 약물 사용이 단일 세포 수준에서 특정 세포에 미치는 후성 유전적 영향과 이것이 어떻게 대상을 재발에 취약하게 만들 수 있는지를 드릴다운하는 것입니다.
예비 연구에 따르면 시간이 지남에 따라 약물에 노출되면 유전자가 발현되는 방식이 변경됩니다. 본질적으로, 약물은 "인핸서"로 알려진 유전적 조절 요소를 가로챌 수 있으며, 활성화되면 특정 유전자가 뇌 세포에서 발현되어 피험자가 이러한 약물을 찾도록 동기를 부여합니다. Day와 Maze는 잘 이해되고 연구된 각성제인 코카인에 의해 활성화되는(또는 침묵하지 않는) 세포 유형별 방식으로 이러한 인핸서를 식별한 다음 바이러스 벡터를 생성하여 세포에 삽입하는 프로젝트를 설계했습니다. 그 침묵의 인핸서의 존재. 이 전략을 사용하여 바이러스 벡터는 코카인의 영향을 받는 세포 앙상블에서만 화물을 표현하고 연구자가 영향을 받은 세포를 광유전학적 또는 화학유전학적으로 활성화 또는 비활성화할 수 있습니다.
이를 통해 Day와 Maze는 앙상블을 교란하여 자발적인 코카인 자가 투여 설치류 모델에서 약물 추구 행동에 미치는 영향을 조사할 것입니다. 그들의 연구는 초기 연구의 초점이었던 세포 또는 세포 유형의 전체 집단이 아니라 개별 세포와 세포의 작은 그룹을 표적으로 하는 능력의 최근 발전에 기초합니다. 이제 특정 세포가 하는 역할에 초점을 맞출 수 있게 되었기 때문에 더 크고 덜 표적화된 뇌 세포 집단을 조작하는 부정적인 부작용 없이 중독과 재발의 유전적 뿌리를 다루는 더 나은 치료법이 개발될 수 있기를 바랍니다.
스테판 라멜, Ph.D., University of California – Berkeley 신경생물학 부교수
쾌락 섭식 행동과 비만의 뉴로텐신 매개 조절
두뇌는 음식을 찾고 소비하는 데 집착합니다. 칼로리가 높은 음식(야생에서는 보기 드문)이 발견되면 동물은 본능적으로 그것을 빠르게 소비합니다. 칼로리 밀도가 높은 음식에 쉽게 접근할 수 있는 인간의 경우 본능은 때때로 과식, 비만 및 관련 건강 문제로 이어집니다. 그러나 연구에 따르면 어떤 경우에는 고칼로리 음식을 섭취하려는 욕구가 그러한 음식을 항상 구할 수 있을 때 감소할 수 있습니다. Lammel 박사는 이러한 섭식 행동과 그 조절과 관련된 신경 과정과 뇌 영역을 확인하려고 합니다.
수년에 걸친 연구는 뇌의 고대의 깊은 부분인 시상하부에 음식을 공급하는 것과 관련이 있습니다. 그러나 증거는 또한 뇌의 보상 및 쾌락 중추의 역할을 지적합니다. Lammel의 예비 연구는 측좌측 핵(NAcLat)에서 복부 피개 영역(VTA)으로의 연결이 쾌락주의적 섭식의 중심임을 발견했습니다. 이 연결을 활성화하면 광유전학적으로 칼로리가 풍부한 음식의 섭식 증가로 이어지지만 일반 음식은 아닙니다. 다른 연구에서는 아미노산 뉴로텐신(NTS)이 다른 역할 외에도 섭식 조절에 관여하는 것으로 확인되었습니다.
Lammel의 연구는 NAcLat에 표현된 NTS의 역할뿐만 아니라 동물이 쾌락주의적으로 먹도록 이끄는 뇌의 다양한 부분의 역할과 회로를 매핑하려고 합니다. 피험자들은 정상 식이 또는 칼로리가 풍부한 젤리 식이를 제공받고 NAcLat에서 VTA로의 경로에 대한 활동이 기록되고 섭식 행동에 매핑됩니다. 그는 또한 쾌락주의적 음식에 장기간 노출되면 시간이 지남에 따라 변화를 추적할 것입니다. 추가 연구는 세포에서 NTS 존재의 변화와 다양한 양의 NTS 존재가 세포 기능에 어떻게 영향을 미치는지 살펴볼 것입니다. 섭식과 비만과 관련된 경로와 분자 역학을 이해함으로써 이 연구는 비만 관리에 도움이 되는 미래의 노력에 기여할 수 있습니다.
린제이 슈워츠, Ph.D., 발달 신경생물학 조교수, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN
호흡과 인지 상태를 연결하는 뇌 회로 식별
동물의 호흡은 자동이지만 심장 박동, 소화 등의 다른 필수 기능과 달리 동물은 의식적으로 호흡을 조절할 수 있습니다. 호흡은 또한 양방향 방식으로 감정적 및 정신적 상태와 연결되어 있습니다. 감정적 유발 요인은 호흡의 변화를 일으킬 수 있지만 의식적으로 변화하는 호흡도 마음의 상태에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 그녀의 연구에서 Schwarz 박사는 생리적 및 인지적 신호에 의해 선택적으로 활성화되는 호흡 관련 뉴런을 식별하고 이들이 연결하는 뇌 영역을 매핑하는 것을 목표로 합니다. 이 연구는 영아급사증후군(SIDS), 중추성 수면 무호흡증, 불안 장애와 같이 호흡이 영향을 받는 다양한 신경 장애를 연구하는 데 도움이 될 수 있습니다.
Schwarz는 전통적으로 생체 내에서 분리하고 기록하기 어려웠던 뇌간 깊숙이 위치한 이러한 뉴런을 연구하기 위해 신경 태깅의 발전을 활용하는 것을 목표로 하고 있습니다. 그러나 활동 태깅을 통해 Schwarz는 선천적 대 활성 호흡 동안 활성화된 뉴런을 식별할 수 있습니다. 후자의 경우 피험자들은 스트레스를 받는 자극에 노출되어 얼어붙고 호흡이 바뀌게 됩니다. 그런 다음 연구원은 태그가 지정된 뉴런을 조사하여 조건부 대상에서 어떤 것이 활성화되었는지 식별하고 이러한 뉴런이 타고난 호흡 동안 활성화된 뉴런과 겹치는지 여부를 해결할 수 있습니다.
두 번째 목표는 호흡 회로의 일부인 세포를 보다 정확하게 이해하기 위해 컨디셔닝 중에 활성화된 호흡 관련 뉴런의 분자 정체를 식별하는 것입니다. 마지막으로, 이러한 뉴런을 식별한 후 Schwarz는 다른 연구자가 개발한 바이러스 벡터 접근 방식을 사용하여 활성화된 세포가 연결되는 뇌의 부분을 결정할 것입니다. 뇌 상태와 호흡 사이의 연결, 의식과 무의식 호흡 회로의 중첩, 호흡과 특정 질병 사이의 연결을 식별하면 가장 기본적인 기능이 어떻게 연결되어 있는지에 대한 완전한 이해는 물론 더 나은 치료법을 위한 토대가 될 수 있습니다.
2021-2024
루이 창, Ph.D., 예일대 학교 의과 대학 신경 과학과 세포 및 분자 생리학과 조교수
스리 강가 찬드라, Ph.D. 예일대 학교 의과 대학 신경과 신경 과학과 부교수
장에서 뇌로 : 파킨슨 병의 전파 이해
파킨슨 병은 널리 알려져 있지만 삶의 질에 극적으로 영향을 미치는 신비한 신경 학적 퇴행성 질환입니다. 질병이 어떻게 시작되는지 정확히 알 수 없지만 최근 연구에 따르면 적어도 일부 파킨슨 병 사례는 장에서 시작되어 많은 기관을 뇌에 연결하는 길고 복잡하며 다각적 인 신경 인 미주 신경을 통해 뇌로 전파됩니다.
Chang 박사와 Chandra 박사는 연구를 통해이 장-뇌 전파 통찰력을 한 단계 끌어 올렸습니다. 그들의 처음 두 가지 목표는 정확히 어떤 미주 뉴런 집단이 파킨슨 병을 전달하는지, 그리고 장과이 뉴런이 상호 작용하는 과정을 정확히 식별하는 것입니다. 이 실험은 마우스 모델, 파킨슨 병을 유도 할 수있는 단백질 주입, 특정 유형의 뉴런에 태그를 지정하고 선택적으로 제거 (종료)하는 새로운 프로세스를 사용합니다. 특정 뉴런이 제거되고 단백질이 도입되고 마우스가 파킨슨 병을 검사하는 실험을 통해 팀은 특정 후보를 좁힐 것입니다. 세 번째 목표에서 연구팀은 질병이 뉴런 내에서 분자 수준으로 전달되는 메커니즘을 밝히기를 희망합니다.
이 연구는 미주 신경 및 장 시스템을 연구 한 Chang 박사의 경험과 파킨슨 병 및 병리학에 대한 Chandra 박사의 전문 지식을 바탕으로 한 공동의 학제 간 노력입니다. 질병이 어떻게 뇌에 도달하는지에 대한 더 정확하고 정확한 이해를 통해 더 정확한 치료를 위해 뇌에서 더 먼 새로운 표적을 식별하여 뇌를 해치지 않고 파킨슨 병 발병을 지연하거나 감소시킬 수 있기를 바랍니다. 매우 복잡한 미주 신경 또는 장 시스템의 다른 많은 중요한 기능에 영향을 미칩니다.
Rainbo Hultman, Ph.D., 조교수, 분자 생리학 및 생물 물리학, 아이오와 신경 과학 연구소 – Carver College of Medicine, University of Iowa
편두통의 뇌 전반에 걸친 전기적 연결 : 네트워크 기반 치료제 개발을 향하여
편두통은 널리 퍼져 있으며 종종 쇠약 해지는 장애입니다. 복잡하고 치료하기가 매우 어렵습니다. 환자는 통증, 메스꺼움, 시각 장애 및 기타 영향을 포함 할 수있는 감각 과민성에 의해 종종 유발되는 다양한 증상을 보입니다. 편두통은 뇌의 상호 연결된 여러 부분에 영향을 미치지 만 항상 같은 방식은 아니며 치료는 종종 사람마다 동일한 효과를 갖지 않습니다. Hultman 박사의 연구는 새로운 치료 경로를 밝히기 위해 새로운 도구를 사용하여 편두통을 검사 할 것을 제안합니다.
이 연구는 특정 뇌 상태와 관련된 뇌의 전기적 활동 패턴 측정 인 일렉트 옴 인자에 대한 팀의 발견을 기반으로합니다. 임플란트를 사용하여 급성 및 만성 편두통을 모두 나타내는 마우스 모델의 뇌 활동을 측정하는 그녀의 팀은 처음으로 마우스 뇌의 어느 부분이 활성화되고 어떤 순서로 밀리 초 단위로 활성화되는지 관찰합니다. 기계 학습은 수집 된 데이터를 구성하는 데 도움이 될 것이며, 생성 된 일렉트 옴 맵은 영향을받는 뇌 부분을 식별하는 데 사용될 수 있으며, 특히 만성 시작을 통해 시간이 지남에 따라 일렉트 옴이 어떻게 변하는 지 확인할 수 있습니다. 이 실험은 또한 행동 반응과 관련된 전기적 활동 패턴을 조사합니다. 예를 들어, 밝은 빛을 피하려는 대상의 뇌에서 관찰되는 전기 신호는 편두통에 대한 더 심각한 반응을 예측하는 방법을 제공 할 수 있습니다.
그런 다음 Hultman 박사 연구의 두 번째 부분에서는 동일한 도구를 사용하여 사용 가능한 치료법과 예방 제가 어떻게 작동하는지 살펴볼 것입니다. 이러한 치료제로 치료받은 피험자의 Electome 인자를 수집하고 대조군과 비교하여 뇌의 어떤 부분이 어떤 방식으로 영향을 받는지 확인하여 각 치료 / 예방의 효과와 약물 남용 두통의 효과를 밝히는 데 도움이됩니다. 자신의 상태를 관리하려는 편두통 환자가 경험하는 일반적인 부작용.
그레고리 셰러, Ph.D., 부교수, 세포 생물학 및 생리학, UNC 신경 과학 센터, University of North Carolina
통증 불쾌감의 신경 기반을 밝히기 : 만성 통증과 오피오이드 중독의 이중 전염병을 종식시키기위한 회로 및 새로운 치료제
고통은 우리의 뇌가 잠재적으로 해로운 자극을 인식하는 방식이지만 단일 경험은 아닙니다. 신경에서 척수와 뇌로의 전달, 신호 처리, 반사 작용의 촉발, 단기 통증 완화를위한 후속 신경 활동 및이를 피하기위한 복잡한 학습 과정을 포함하는 다차원 적입니다. 미래.
통증은 또한 Scherrer 박사가 상호 관련된 두 가지 전염병으로 보는 것의 핵심입니다. 만성 통증의 전염병, 약 1 억 1,600 만 명의 미국인에게 영향을 미치고,이를 치료하기 위해 강력하고 종종 중독성이있는 약물의 오용으로 인한 오피오이드 전염병입니다. 그의 연구에서 Scherrer 박사는 뇌가 고통의 불쾌 함을 어떻게 암호화하는지 정확히 알아 내려고합니다. 많은 약물이 불쾌감에 영향을 미치려고하지만 종종 지나치게 광범위하고 보상 및 호흡 회로를 유발하여 중독 (및 연장 과용) 및 오피오이드 관련 사망의 원인이되는 호흡기 폐쇄로 이어집니다.
Scherrer 박사 팀은 형광 마커로 통증에 의해 활성화 된 뉴런의 유전자 트랩 및 라벨링을 사용하여 통증 감정 회로의 뇌 전체지도를 생성합니다. 둘째, 활성화 된 뇌 세포가 분리되고 유전자 코드가 시퀀싱되어 치료제의 표적이 될 수있는 세포에서 공통 수용체를 찾습니다. 마지막으로이 연구는 확인 된 표적 수용체와 상호 작용하도록 설계된 화학 라이브러리의 화합물을 조사 할 것입니다. 이러한 화합물이 통증의 불쾌함에 미치는 영향; 그리고 이들 화합물이 또한 과용의 위험이 있거나 호흡기에 영향을 미치는지 여부. 궁극적으로 의도는 모든 유형의 통증을 완화하고이를 경험 한 환자의 웰빙과 삶의 질을 개선 할 수있는 더 나은 방법을 찾는 데 도움을주는 것입니다.