Boursiers

Junjie Guo, Ph.D., Assistant Professor of Neuroscience, Yale University School of Medicine, New Haven, CT

Mechanism and functions of repeat expansion self-exonization in C9orf72 ALS/FTD

As intricate as the DNA replication process is, sometimes errors happen. Some neurological diseases are linked to a particular type of error called nucleotide repeat expansion (NRE), in which a short DNA segment is repeated over and over in hundreds or more copies. Where these repeats occur in the genome matters: during a critical step in gene expression called RNA splicing, only certain pieces (exons) of the RNA transcribed from DNA are joined together to become the final messenger RNA, whereas the remaining RNA sequences (introns) between exons will be broken down.

However, in some cases, introns with NREs are not broken down, but manage to instruct the making of a variety of repeat proteins that are harmful to nerve cells. A well-known example is an intron NRE within a gene called C9orf72, which is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS, or Lou Gehrig’s disease) and frontotemporal dementia (FTD). In his research, Dr. Guo hopes to uncover how this intron NRE disrupts RNA splicing and causes the production of toxic repeat proteins.

Guo and his team will first test a variety of NRE mutations to see which are able to change the splicing pattern so the intron can escape degradation. Their second aim will test the hypothesis that these changes in the splicing pattern are critical for the C9orf72 NRE RNA to increase its export out from the cell nucleus into the cytoplasm and instruct the making of toxic repeat proteins. Finally, their research will explore the possibility that differences between the ways in which each cell splices its RNAs may explain why certain types of nerve cells such as motor neurons are more vulnerable in ALS.

Juliet K. Knowles, MD, PhD, Assistant Professor of Neurology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA

Neuron-to-OPC synapses in adaptive and maladaptive myelination

In her role as a pediatric clinician specializing in epilepsy, Dr. Knowles sees firsthand how this neurological disorder (actually a collection of several related but distinct diseases) is experienced and how it progresses. As a neuroscientist, she has the opportunity to help uncover how and why. Knowles and her team are focusing their research on the role of neuronal activity in myelination in patients with generalized epilepsy, a common form of the disease that is characterized by the presence of seizures and absence seizures.

Myelination is the process by which the axons (projections) of neurons are encased in myelin, which enhances the speed of axon signal transmission, and makes neural networks more efficient. The process involves oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) which can develop into oligodendrocytes, cells that produce myelin. In earlier research, Knowles uncovered that the neural activity of absence seizures promotes myelination of the seizure circuit, making it more efficient. This appears to lead to an increase in absence seizure frequency and severity; when Knowles and her team blocked the OPCs’ response to neural activity, seizure-induced myelination did not occur, and the seizures didn’t progress.

Knowles’ new research will now explore how this happens and identify possible approaches for future therapies. One aim will document the neuron to OPC synapses in both epileptic and healthy mouse models. A second aim will compare neuron-to-OPC synaptic activity and synaptic gene expression in healthy or epileptic mice – specifically focusing on how myelination promoted by a seizure differs from that promoted by learning. A third aim will explore how disrupting the post-synaptic receptors on oligodendrocytes affects the progression of epilepsy, not just in terms of seizures, but related symptoms such as disrupted sleep and cognitive impairment, both of which are common in individuals affected by epilepsy.

Akhila Rajan, Doctorat., Associate Professor, Basic Sciences Division, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA

Adipocyte-brain mitochondrial signaling and its impacts on brain function

Communication between organs and the brain is critical to an animal’s survival and health. Signals tell the brain when the body needs more energy, is hungry, or needs to sleep, move or perform countless other tasks. But recent research has revealed that communication can include more than hormones – packets of material can also be passed to brain cells. Dr. Rajan’s research focuses on the phenomena of fat cells (adipocytes) sending bits of mitochondria – the organelles within cells that generate energy, among other roles – to the brain, and how that affects brain function.

Previous research has found that when these mitochondrial bits reach the brain, it makes the fly model Rajan’s team works with more hungry, specifically for high sugar foods, promoting a cycle of obesity and further sending of material. There is a known correlation between obesity and a range of neurological disorders, including sleep disorders and cognitive decline, and this new research hopes to shed light on these links and potentially identify targets for future therapies.

Working with the fly model, Rajan and her team aim to identify how exactly these bits of mitochondria are gaining access to neurons in the brain without being degraded; what happens when these bits of fat cell mitochondria integrate with neuronal mitochondria, specifically how it alters an animal’s behavior in terms of sleep and feeding; and what effect this process has on neuronal health overall. The research will take advantage of very precise genetic manipulations at which Rajan’s lab excels, involve cross-disciplinary insights provided by lab team members, and use advanced insect physiology chambers that let the team document feeding and changes in behavior at a level unavailable to previous generations of researchers.

Humsa Venkatesh, Doctorat., Assistant Professor of Neurology, Brigham and Women’s Hospital & Harvard Medical School, Boston, MA

The neurobiology of glioma: Understanding malignant neural circuits instructing tumor growth

Cancers, including brain tumors, have traditionally been studied at a cellular or molecular level. Researchers are addressing questions such as what subpopulation of cells are involved, how do they mutate, and what can we do to those malignant cells to get them to stop replicating? Dr. Venkatesh is interested in looking at how the nervous system is also involved in cancer progression and has already discovered that neurons form synaptic connections to cancer cells.

Venkatesh and her lab are studying both primary and secondary brain tumors but have evidence that these findings apply to cancers in other parts of the body. The insight that tumors are interacting with neurons, and not just killing off nerves as had once been thought, has opened many possibilities. These malignant growths are taking signals from the nervous system intended to pass information to other cells and instead reinterpreting them to instruct the cancer to grow. Now researchers can explore how to harness the nervous system to help treat or manage this malignant disease. In an exciting development, Venkatesh’s previous work in this space has already led to clinical trials that repurpose existing drugs targeting the nervous system and apply them to cancer treatment.

This new research goes even further into understanding the mechanisms governing neural circuit activity-driven glioma progression. Using advanced neuroscience technologies and patient-derived cell lines, Venkatesh will be able to modulate and study the malignant neural networks, encompassing both neurons and tumor cells, that influence cancer growth. Understanding this activity-dependent mechanism and how it can be targeted without disrupting healthy neuronal function could open new fields of cancer research and novel therapeutic opportunities.

Lisa Beutler, MD, Ph.D., professeur adjoint de médecine en endocrinologie, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL

Disséquer la dynamique intestin-cerveau sous-jacente à l'anorexie

L'alimentation est au cœur même de la survie d'un animal, il n'est donc pas surprenant que l'intestin et le cerveau soient en communication constante pour coordonner un apport alimentaire approprié et un poids corporel stable. Cependant, en présence d'inflammation, ce système peut se détériorer. L'une des caractéristiques de l'anorexie associée à l'inflammation (à ne pas confondre avec l'anorexie mentale) est la diminution de l'appétit, qui peut être suffisamment grave pour provoquer une malnutrition. Les thérapies actuelles – y compris la nutrition par voie intraveineuse et les sondes d'alimentation intestinales – peuvent réduire la qualité de vie et avoir des conséquences collatérales importantes.

Le Dr Beutler vise à utiliser des techniques avancées d'observation et de manipulation neuronales pour disséquer les mécanismes sous-jacents impliqués dans l'anorexie associée à l'inflammation. L'équipe de Beutler utilisera l'imagerie calcique pour révéler les effets des cytokines individuelles (signaux libérés pendant l'inflammation) sur des groupes spécifiques de neurones liés à l'alimentation. Son groupe utilisera également des outils génétiques de pointe pour tenter de contourner les signaux inappropriés « ne pas manger » qui résultent d'une inflammation grave. Enfin, elle étudiera comment des modèles spécifiques de maladies inflammatoires modifient la réponse neuronale à l'apport en nutriments.

Les recherches de Beutler seront les premières à étudier ces processus spécifiques à ce niveau de détail dans un organisme vivant. En identifiant des cibles neurologiques précises de la libération de cytokines et en déchiffrant comment cela module l'appétit, Beutler espère identifier des cibles thérapeutiques pour la malnutrition associée aux maladies inflammatoires. De plus, son laboratoire vise à créer une feuille de route de la signalisation immunitaire intestin-cerveau qui pourrait avoir des implications majeures non seulement pour le traitement de l'anorexie à médiation inflammatoire, mais plus largement pour les futures recherches sur l'alimentation et le métabolisme.

Jérémy jour, Ph.D., Professeur agrégé, Département de neurobiologie, École de médecine Heersink, Université d'Alabama – Birmingham ; et Ian Maze, Doctorat., Professeur – Départements de neurosciences et de sciences pharmacologiques, Directeur – Centre d'ingénierie de l'épigénome neuronal, Icahn School of Medicine à Mount Sinai, New York City

Tirer parti de l'épigénomique unicellulaire pour une manipulation ciblée d'ensembles activés par des médicaments

La toxicomanie est un problème grave tant pour les individus que pour la société dans son ensemble. Bien qu'il y ait eu des recherches importantes sur la compréhension et le traitement de la toxicomanie, 60% des personnes traitées subiront une rechute. En fait, l'envie de drogue peut en fait augmenter avec le temps, incubant chez ceux qui ont été dépendants même sans autre exposition à la drogue. Le Dr Day et le Dr Maze visent à étudier la toxicomanie à un nouveau niveau – en explorant les effets épigénétiques de la consommation de drogues sur des cellules spécifiques au niveau d'une seule cellule, et comment celles-ci peuvent prédisposer un sujet à une rechute.

Des recherches préliminaires ont montré que l'exposition aux médicaments au fil du temps modifie la façon dont les gènes sont exprimés. Essentiellement, les médicaments peuvent détourner des éléments de régulation génétique connus sous le nom d'« activateurs », qui, lorsqu'ils sont activés, provoquent l'expression de certains gènes dans les cellules du cerveau qui motivent le sujet à rechercher ces médicaments. Day et Maze ont conçu un projet pour identifier ces activateurs d'une manière spécifique au type cellulaire qui sont activés (ou non réduits au silence) par la cocaïne - un stimulant bien compris et recherché - puis créer et insérer des vecteurs viraux dans des cellules qui ne deviendront actives que dans la présence de cet amplificateur non silencieux. En utilisant cette stratégie, le vecteur viral exprimera sa cargaison uniquement dans des ensembles cellulaires affectés par la cocaïne et permettra aux chercheurs d'activer ou de désactiver de manière optogénétique ou chimiogénétique les cellules affectées.

Avec cela, Day et Maze perturberont les ensembles pour étudier leurs effets sur le comportement de recherche de drogue dans un modèle de rongeur d'auto-administration volontaire de cocaïne. Leurs travaux s'appuient sur des avancées récentes dans la capacité de cibler des cellules individuelles et de petits groupes de cellules, plutôt que des populations entières de cellules ou de types cellulaires, comme cela a été l'objet de recherches antérieures. Maintenant qu'il est possible de se concentrer sur le rôle joué par des cellules spécifiques, l'espoir est que de meilleurs traitements puissent être développés qui s'attaquent aux racines génétiques de la dépendance et des rechutes, et sans les effets secondaires négatifs de la manipulation de populations de cellules cérébrales plus grandes et moins ciblées.

Stéphane Lammel, Ph.D., professeur agrégé de neurobiologie, Université de Californie – Berkeley

Régulation médiée par la neurotensine du comportement alimentaire hédonique et de l'obésité

Le cerveau est obsédé par la recherche et la consommation de nourriture. Lorsque de la nourriture riche en calories est trouvée – rare dans la nature – les animaux la consomment instinctivement rapidement. Pour les humains ayant un accès facile à des aliments riches en calories, l'instinct conduit parfois à une suralimentation, à l'obésité et à des problèmes de santé connexes. Mais la recherche a également montré que dans certains cas, la volonté de se nourrir d'aliments riches en calories peut diminuer lorsque ces aliments sont toujours disponibles. Le Dr Lammel cherche à identifier les processus neuronaux et les régions cérébrales impliqués dans un tel comportement alimentaire et sa régulation.

Au fil des ans, des études ont établi un lien entre l'alimentation et l'hypothalamus, une partie ancienne et profonde du cerveau. Cependant, les preuves indiquent également un rôle pour les centres de récompense et de plaisir du cerveau. Les recherches préliminaires de Lammel ont révélé que les liens du noyau latéral accumbens (NAcLat) à l'aire tegmentale ventrale (VTA) sont essentiels à l'alimentation hédoniste - l'activation de ce lien conduit de manière optogénétique à une alimentation accrue d'aliments riches en calories, mais pas d'aliments réguliers. D'autres recherches ont identifié l'acide aminé neurotensine (NTS) comme un acteur de la régulation de l'alimentation, en plus d'autres rôles.

Les recherches de Lammel visent à cartographier les circuits et les rôles des différentes parties du cerveau qui conduisent les animaux à manger de manière hédoniste ainsi que le rôle du NTS, qui est exprimé dans le NAcLat. Les sujets reçoivent un régime normal ou un régime de gelée riche en calories, et l'activité sur la voie NAcLat-à-VTA est enregistrée et mappée sur les comportements alimentaires. Il suivra également les changements au fil du temps avec une exposition prolongée à la nourriture hédoniste. D'autres recherches examineront les changements dans la présence du NTS dans les cellules et comment sa présence en différentes quantités affecte la fonction cellulaire. En comprenant les voies et les mécanismes moléculaires impliqués dans l'alimentation et l'obésité, ce travail peut contribuer aux efforts futurs pour aider à gérer l'obésité.

Lindsay Schwarz, Ph.D., professeur adjoint en neurobiologie du développement, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN

Identifier les circuits cérébraux qui relient la respiration et l'état cognitif

La respiration est automatique chez les animaux, mais contrairement à d'autres fonctions essentielles comparables – rythme cardiaque, digestion, etc. – les animaux peuvent contrôler consciemment la respiration. La respiration est également liée à l'état émotionnel et mental d'une manière bidirectionnelle : les déclencheurs émotionnels peuvent provoquer des changements dans la respiration, mais il a également été démontré que changer consciemment la respiration influence l'état d'esprit. Dans ses recherches, le Dr Schwarz vise à identifier les neurones liés à la respiration qui sont activés sélectivement par des signaux physiologiques et cognitifs et à cartographier les régions cérébrales avec lesquelles ils se connectent. Cette recherche peut s'avérer utile pour étudier une variété de troubles neurologiques où la respiration est affectée, tels que le syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN), l'apnée centrale du sommeil et les troubles anxieux.

Schwarz vise à tirer parti des progrès du marquage neuronal pour étudier ces neurones qui, situés profondément dans le tronc cérébral, ont traditionnellement été difficiles à isoler et à enregistrer in vivo. Mais avec le marquage d'activité, Schwarz peut identifier les neurones activés pendant la respiration innée par rapport à la respiration active. Pour ces derniers, les sujets sont conditionnés à un stimulus stressant qui les fait geler et altérer leur respiration. Les chercheurs peuvent ensuite examiner les neurones marqués pour identifier ceux qui étaient actifs chez les sujets conditionnés et déterminer s'ils se chevauchent avec les neurones actifs pendant la respiration innée.

Un deuxième objectif est d'identifier l'identité moléculaire des neurones liés à la respiration qui ont été activés lors du conditionnement pour comprendre plus précisément quelles cellules font partie du circuit respiratoire. Enfin, après avoir identifié ces neurones, Schwarz utilisera des approches de vecteurs viraux développées par d'autres chercheurs pour déterminer à quelles parties du cerveau ces cellules activées se connectent. L'identification des liens entre les états cérébraux et la respiration, le chevauchement des circuits respiratoires conscients et inconscients et le lien entre la respiration et certaines maladies peuvent jeter les bases de meilleures thérapies ainsi qu'une meilleure compréhension de la façon dont nos fonctions les plus fondamentales sont câblées.

Rui Chang, Ph.D., professeur adjoint, départements de neurosciences et de physiologie cellulaire et moléculaire, École de médecine de l'Université de Yale

Sreeganga Chandra, Ph.D. Professeur agrégé, départements de neurologie et de neurosciences, École de médecine de l'Université de Yale

De l'intestin au cerveau: comprendre la propagation de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative neurologique largement connue mais toujours mystérieuse qui affecte considérablement la qualité de vie. On ne sait pas exactement comment la maladie se déclenche, mais des recherches récentes indiquent qu'au moins certains cas de Parkinson proviennent de l'intestin et se propagent au cerveau via le nerf vague, un nerf long, complexe et multiforme reliant de nombreux organes au cerveau.

Le Dr Chang et le Dr Chandra portent cette vision de la propagation intestinale au cerveau au niveau supérieur avec leurs recherches. Leurs deux premiers objectifs visent à identifier exactement quelles populations de neurones vagaux transmettent la maladie de Parkinson et le processus par lequel l'intestin et ces neurones interagissent. L'expérience utilise un modèle de souris, des injections de protéines qui peuvent induire la maladie de Parkinson et un nouveau processus pour étiqueter et ablater sélectivement (arrêter) des types spécifiques de neurones. Grâce à des expériences dans lesquelles certains neurones sont ablatés, la protéine introduite et les souris examinées pour la maladie de Parkinson, l'équipe se concentrera sur des candidats spécifiques. Dans le troisième objectif, l'équipe espère découvrir le mécanisme par lequel la maladie est transportée au niveau moléculaire dans les neurones.

La recherche est un effort collaboratif et interdisciplinaire qui s'appuie sur l'expérience du Dr Chang en matière de recherche sur le nerf vagal et le système entérique et sur l'expertise du Dr Chandra dans la maladie de Parkinson et sa pathologie. On espère qu'avec une meilleure compréhension plus précise de la manière dont la maladie atteint le cerveau, de nouvelles cibles plus éloignées du cerveau pourront être identifiées pour un traitement plus précis, permettant au traitement de retarder ou de diminuer l'apparition de la maladie de Parkinson sans nuire au cerveau ou affectant les nombreuses autres fonctions importantes du nerf vagal extraordinairement complexe ou du système entérique.

Rainbo Hultman, Ph.D., professeur adjoint, Département de physiologie moléculaire et biophysique, Iowa Neuroscience Institute - Carver College of Medicine, Université de l'Iowa

Connectivité électrique à l'échelle du cerveau dans la migraine: vers le développement de thérapies en réseau

La migraine est un trouble répandu et souvent débilitant. Il est complexe et notoirement difficile à traiter; les personnes atteintes présentent des symptômes différents, souvent déclenchés par une hypersensibilité sensorielle, qui peuvent inclure des douleurs, des nausées, une déficience visuelle et d'autres effets. La migraine affecte plusieurs parties interconnectées du cerveau, mais pas toujours de la même manière, et les traitements n'auront souvent pas le même effet d'une personne à l'autre. La recherche du Dr Hultman propose d'examiner les migraines à l'aide de nouveaux outils dans le but d'éclairer de nouvelles voies de traitement.

La recherche s'appuie sur la découverte par son équipe des facteurs électomiques, des mesures des modèles d'activité électrique dans le cerveau liés à des états cérébraux spécifiques. En utilisant des implants pour mesurer l'activité cérébrale dans des modèles murins représentant à la fois la migraine aiguë et chronique, son équipe observera quelles parties du cerveau d'une souris sont activées et dans quelle séquence sur une échelle de la milliseconde pour la première fois. L'apprentissage automatique aidera à organiser les données collectées, et les cartes d'électomes créées peuvent être utilisées pour aider à identifier les parties du cerveau touchées et comment l'électome change au fil du temps, en particulier lors de l'apparition de la chronicité. L'expérience examine également les modèles d'activité électrique liés à la réponse comportementale; par exemple, les signaux électriques observés dans le cerveau d'un sujet qui cherche à éviter les lumières vives peuvent offrir un moyen de prédire des réponses plus sévères à la migraine.

Une deuxième partie de la recherche du Dr Hultman utilisera ensuite les mêmes outils pour examiner le fonctionnement des thérapies et prophylactiques disponibles. Les facteurs électomiques des sujets traités avec ces agents thérapeutiques seront collectés et comparés aux témoins pour identifier les parties du cerveau affectées et de quelle manière, aidant à révéler l'effet de chaque traitement / prophylactique, ainsi que les effets de la céphalée due à la surutilisation des médicaments, un effet secondaire fréquent chez les personnes souffrant de migraine qui cherchent à gérer leur état.

Gregory Scherrer, Ph.D., Professeur agrégé, Département de biologie cellulaire et physiologie, UNC Neuroscience Center, Université de Caroline du Nord

Élucider la base neuronale du désagrément de la douleur: circuits et nouvelles thérapies pour mettre fin à la double épidémie de douleur chronique et de dépendance aux opioïdes

La douleur est la façon dont notre cerveau perçoit les stimuli potentiellement nocifs, mais ce n'est pas une seule expérience. Il est multidimensionnel, impliquant des transmissions des nerfs à la moelle épinière et au cerveau, le traitement du signal, le déclenchement d'une action réflexive, puis le suivi de l'activité neuronale impliquée dans des actions pour apaiser la douleur à court terme et des processus d'apprentissage complexes pour l'éviter dans l'avenir.

La douleur est également au cœur de ce que le Dr Scherrer considère comme deux épidémies interdépendantes: l'épidémie de douleur chronique, qui touche quelque 116 millions d'Américains, et l'épidémie d'opioïdes qui résulte de l'utilisation abusive de médicaments puissants et souvent addictifs pour la traiter. Dans ses recherches, le Dr Scherrer cherche à découvrir exactement comment le cerveau encode le désagrément de la douleur. De nombreux médicaments cherchent à affecter ce sentiment de désagrément, mais sont souvent excessifs et déclenchent également les circuits de récompense et de respiration, conduisant à la dépendance (et par extension à la surutilisation) et à l'arrêt respiratoire responsable des décès liés aux opioïdes.

L'équipe du Dr Scherrer générera une carte à l'échelle du cerveau des circuits émotionnels de la douleur en utilisant le piégeage génétique et l'étiquetage des neurones activés par la douleur avec des marqueurs fluorescents. Deuxièmement, les cellules cérébrales activées seront séparées et leur code génétique sera séquencé, à la recherche de récepteurs communs sur ces cellules qui pourraient être des cibles thérapeutiques. Enfin, la recherche examinera les composés dans les bibliothèques chimiques conçus pour interagir avec l'un de ces récepteurs cibles identifiés; les effets de ces composés sur le désagrément de la douleur; et si ces composés comportent également un risque de surutilisation ou affectent le système respiratoire. En fin de compte, l'intention est d'aider à trouver de meilleures façons de soulager tous les types de douleur et d'améliorer le bien-être et la qualité de vie des patients qui en font l'expérience.