Awardees

Junjie Guo, Ph.D., Assistant Professor of Neuroscience, Yale University School of Medicine, New Haven, CT

Mechanism and functions of repeat expansion self-exonization in C9orf72 ALS/FTD

As intricate as the DNA replication process is, sometimes errors happen. Some neurological diseases are linked to a particular type of error called nucleotide repeat expansion (NRE), in which a short DNA segment is repeated over and over in hundreds or more copies. Where these repeats occur in the genome matters: during a critical step in gene expression called RNA splicing, only certain pieces (exons) of the RNA transcribed from DNA are joined together to become the final messenger RNA, whereas the remaining RNA sequences (introns) between exons will be broken down.

However, in some cases, introns with NREs are not broken down, but manage to instruct the making of a variety of repeat proteins that are harmful to nerve cells. A well-known example is an intron NRE within a gene called C9orf72, which is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS, or Lou Gehrig’s disease) and frontotemporal dementia (FTD). In his research, Dr. Guo hopes to uncover how this intron NRE disrupts RNA splicing and causes the production of toxic repeat proteins.

Guo and his team will first test a variety of NRE mutations to see which are able to change the splicing pattern so the intron can escape degradation. Their second aim will test the hypothesis that these changes in the splicing pattern are critical for the C9orf72 NRE RNA to increase its export out from the cell nucleus into the cytoplasm and instruct the making of toxic repeat proteins. Finally, their research will explore the possibility that differences between the ways in which each cell splices its RNAs may explain why certain types of nerve cells such as motor neurons are more vulnerable in ALS.

Juliet K. Knowles, MD, PhD, Assistant Professor of Neurology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA

Neuron-to-OPC synapses in adaptive and maladaptive myelination

In her role as a pediatric clinician specializing in epilepsy, Dr. Knowles sees firsthand how this neurological disorder (actually a collection of several related but distinct diseases) is experienced and how it progresses. As a neuroscientist, she has the opportunity to help uncover how and why. Knowles and her team are focusing their research on the role of neuronal activity in myelination in patients with generalized epilepsy, a common form of the disease that is characterized by the presence of seizures and absence seizures.

Myelination is the process by which the axons (projections) of neurons are encased in myelin, which enhances the speed of axon signal transmission, and makes neural networks more efficient. The process involves oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) which can develop into oligodendrocytes, cells that produce myelin. In earlier research, Knowles uncovered that the neural activity of absence seizures promotes myelination of the seizure circuit, making it more efficient. This appears to lead to an increase in absence seizure frequency and severity; when Knowles and her team blocked the OPCs’ response to neural activity, seizure-induced myelination did not occur, and the seizures didn’t progress.

Knowles’ new research will now explore how this happens and identify possible approaches for future therapies. One aim will document the neuron to OPC synapses in both epileptic and healthy mouse models. A second aim will compare neuron-to-OPC synaptic activity and synaptic gene expression in healthy or epileptic mice – specifically focusing on how myelination promoted by a seizure differs from that promoted by learning. A third aim will explore how disrupting the post-synaptic receptors on oligodendrocytes affects the progression of epilepsy, not just in terms of seizures, but related symptoms such as disrupted sleep and cognitive impairment, both of which are common in individuals affected by epilepsy.

Akhila Rajan, Doctor., Associate Professor, Basic Sciences Division, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA

Adipocyte-brain mitochondrial signaling and its impacts on brain function

Communication between organs and the brain is critical to an animal’s survival and health. Signals tell the brain when the body needs more energy, is hungry, or needs to sleep, move or perform countless other tasks. But recent research has revealed that communication can include more than hormones – packets of material can also be passed to brain cells. Dr. Rajan’s research focuses on the phenomena of fat cells (adipocytes) sending bits of mitochondria – the organelles within cells that generate energy, among other roles – to the brain, and how that affects brain function.

Previous research has found that when these mitochondrial bits reach the brain, it makes the fly model Rajan’s team works with more hungry, specifically for high sugar foods, promoting a cycle of obesity and further sending of material. There is a known correlation between obesity and a range of neurological disorders, including sleep disorders and cognitive decline, and this new research hopes to shed light on these links and potentially identify targets for future therapies.

Working with the fly model, Rajan and her team aim to identify how exactly these bits of mitochondria are gaining access to neurons in the brain without being degraded; what happens when these bits of fat cell mitochondria integrate with neuronal mitochondria, specifically how it alters an animal’s behavior in terms of sleep and feeding; and what effect this process has on neuronal health overall. The research will take advantage of very precise genetic manipulations at which Rajan’s lab excels, involve cross-disciplinary insights provided by lab team members, and use advanced insect physiology chambers that let the team document feeding and changes in behavior at a level unavailable to previous generations of researchers.

Humsa Venkatesh, Doctor., Assistant Professor of Neurology, Brigham and Women’s Hospital & Harvard Medical School, Boston, MA

The neurobiology of glioma: Understanding malignant neural circuits instructing tumor growth

Cancers, including brain tumors, have traditionally been studied at a cellular or molecular level. Researchers are addressing questions such as what subpopulation of cells are involved, how do they mutate, and what can we do to those malignant cells to get them to stop replicating? Dr. Venkatesh is interested in looking at how the nervous system is also involved in cancer progression and has already discovered that neurons form synaptic connections to cancer cells.

Venkatesh and her lab are studying both primary and secondary brain tumors but have evidence that these findings apply to cancers in other parts of the body. The insight that tumors are interacting with neurons, and not just killing off nerves as had once been thought, has opened many possibilities. These malignant growths are taking signals from the nervous system intended to pass information to other cells and instead reinterpreting them to instruct the cancer to grow. Now researchers can explore how to harness the nervous system to help treat or manage this malignant disease. In an exciting development, Venkatesh’s previous work in this space has already led to clinical trials that repurpose existing drugs targeting the nervous system and apply them to cancer treatment.

This new research goes even further into understanding the mechanisms governing neural circuit activity-driven glioma progression. Using advanced neuroscience technologies and patient-derived cell lines, Venkatesh will be able to modulate and study the malignant neural networks, encompassing both neurons and tumor cells, that influence cancer growth. Understanding this activity-dependent mechanism and how it can be targeted without disrupting healthy neuronal function could open new fields of cancer research and novel therapeutic opportunities.

Lisa Beutler, MD, Ph.D., Profesor Asistente de Medicina en Endocrinología, Facultad de Medicina Feinberg, Universidad Northwestern, Chicago, IL

Disección de la dinámica intestino-cerebro subyacente a la anorexia

La alimentación es fundamental para la supervivencia de un animal, por lo que no sorprende que el intestino y el cerebro estén en constante comunicación para coordinar la ingesta adecuada de alimentos y un peso corporal estable. Sin embargo, en presencia de inflamación, este sistema puede fallar. Una de las características de la anorexia asociada con la inflamación (que no debe confundirse con la anorexia nerviosa) es la disminución del apetito, que puede ser lo suficientemente grave como para causar desnutrición. Las terapias actuales, incluida la nutrición por vía intravenosa y las sondas de alimentación intestinal, pueden reducir la calidad de vida y tener consecuencias colaterales significativas.

El Dr. Beutler tiene como objetivo utilizar técnicas avanzadas de manipulación y observación neuronal para diseccionar los mecanismos subyacentes involucrados en la anorexia asociada a la inflamación. El equipo de Beutler utilizará imágenes de calcio para revelar los efectos que tienen las citoquinas individuales (señales liberadas durante la inflamación) en grupos específicos de neuronas relacionadas con la alimentación. Su grupo también utilizará herramientas genéticas de vanguardia para tratar de anular las señales inapropiadas de "no comer" que resultan de una inflamación severa. Finalmente, estudiará cómo modelos específicos de enfermedades inflamatorias cambian la respuesta neuronal a la ingesta de nutrientes.

La investigación de Beutler será la primera en estudiar estos procesos específicos con este nivel de detalle en un organismo vivo. Al identificar objetivos neurológicos precisos de liberación de citocinas y descifrar cómo modula el apetito, Beutler espera identificar objetivos terapéuticos para la desnutrición asociada con enfermedades inflamatorias. Además, su laboratorio tiene como objetivo crear una hoja de ruta de señalización inmune intestino-cerebro que puede tener implicaciones importantes no solo para el tratamiento de la anorexia mediada por inflamación, sino en general para futuras investigaciones sobre alimentación y metabolismo.

jeremy díaPh.D. Profesor Asociado, Departamento de Neurobiología, Escuela de Medicina Heersink, Universidad de Alabama – Birmingham; y ian laberinto, Doctor., Profesor - Departamentos de Neurociencia y Ciencias Farmacológicas, Director - Centro de Ingeniería del Epigenoma Neural, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Ciudad de Nueva York

Aprovechamiento de la epigenómica unicelular para la manipulación dirigida de conjuntos activados por fármacos

La adicción a las drogas es un problema grave tanto para los individuos como para la sociedad en su conjunto. Si bien se han realizado importantes investigaciones para comprender y tratar la adicción, el 60% de los tratados sufrirá una recaída. De hecho, el ansia por las drogas en realidad puede aumentar con el tiempo, incubándose en aquellos que han sido adictos incluso sin más exposiciones a las drogas. El Dr. Day y el Dr. Maze tienen como objetivo investigar la adicción a un nuevo nivel: profundizar en los efectos epigenéticos del uso de drogas en células específicas a nivel de una sola célula, y cómo estos pueden predisponer a un sujeto a una recaída.

La investigación preliminar ha demostrado que la exposición a las drogas altera con el tiempo la forma en que se expresan los genes. En esencia, las drogas pueden secuestrar elementos reguladores genéticos conocidos como "potenciadores", que cuando se activan hacen que ciertos genes se expresen en las células cerebrales que motivan al sujeto a buscar estas drogas. Day y Maze han diseñado un proyecto para identificar estos potenciadores en una forma específica de tipo celular que son activados (o no silenciados) por la cocaína, un estimulante bien conocido e investigado, y luego crean e insertan vectores virales en las células que solo se activarán en la presencia de ese potenciador no silenciado. Usando esta estrategia, el vector viral expresará su carga solo en conjuntos de células que se ven afectadas por la cocaína y permitirá a los investigadores activar o desactivar optogenéticamente o quimiogenéticamente las células afectadas.

Con esto, Day y Maze perturbarán a los conjuntos para investigar sus efectos sobre el comportamiento de búsqueda de drogas en un modelo de roedor de autoadministración voluntaria de cocaína. Su trabajo se basa en avances recientes en la capacidad de atacar células individuales y pequeños grupos de células, en lugar de poblaciones enteras de células o tipos de células, como ha sido el enfoque de investigaciones anteriores. Ahora que es posible centrarse en el papel que juegan células específicas, la esperanza es que se puedan desarrollar mejores tratamientos que aborden las raíces genéticas de la adicción y la recaída, y sin los efectos secundarios negativos de manipular poblaciones de células cerebrales más grandes y menos específicas.

Stephan Lammel, Ph.D., Profesor Asociado de Neurobiología, Universidad de California – Berkeley

Regulación mediada por neurotensina del comportamiento alimentario hedónico y la obesidad

El cerebro está obsesionado con encontrar y consumir alimentos. Cuando se encuentran alimentos ricos en calorías, algo raro en la naturaleza, los animales los consumirán instintivamente rápidamente. Para los humanos que tienen fácil acceso a alimentos ricos en calorías, el instinto a veces los lleva a comer en exceso, a la obesidad y a problemas de salud relacionados. Pero la investigación también ha demostrado que, en algunos casos, el impulso de alimentarse con alimentos ricos en calorías puede disminuir cuando dichos alimentos están siempre disponibles. El Dr. Lammel busca identificar los procesos neuronales y las regiones cerebrales involucradas en dicho comportamiento de alimentación y su regulación.

Los estudios a lo largo de los años han relacionado la alimentación con el hipotálamo, una parte antigua y profunda del cerebro. Sin embargo, la evidencia también apunta a un papel de los centros de recompensa y placer del cerebro. La investigación preliminar de Lammel encontró que los enlaces desde el núcleo accumbens lateral (NAcLat) hasta el área tegmental ventral (VTA) son fundamentales para la alimentación hedonista: la activación de ese enlace conduce optogenéticamente a una mayor alimentación con alimentos ricos en calorías, pero no con alimentos regulares. Otra investigación identificó al aminoácido neurotensina (NTS) como un actor en la regulación de la alimentación, además de otras funciones.

La investigación de Lammel busca mapear los circuitos y funciones de las diversas partes del cerebro que llevan a los animales a comer de forma hedonista, así como la función de NTS, que se expresa en NAcLat. A los sujetos se les presenta una dieta normal o una dieta de gelatina rica en calorías, y la actividad en la vía NAcLat-to-VTA se registra y se asigna a los comportamientos de alimentación. También hará un seguimiento de los cambios a lo largo del tiempo con una exposición prolongada a la comida hedonista. La investigación adicional analizará los cambios en la presencia de NTS en las células y cómo su presencia en diferentes cantidades afecta la función celular. Al comprender las vías y la mecánica molecular involucrada en la alimentación y la obesidad, este trabajo puede contribuir a futuros esfuerzos para ayudar a controlar la obesidad.

lindsay schwarz, Ph.D., Profesor Asistente en Neurobiología del Desarrollo, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN

Identificar los circuitos cerebrales que conectan la respiración y el estado cognitivo

La respiración es automática en los animales, pero a diferencia de otras funciones esenciales comparables (latidos del corazón, digestión, etc.), los animales pueden controlar conscientemente la respiración. La respiración también está ligada al estado emocional y mental de dos maneras: los desencadenantes emocionales pueden causar cambios en la respiración, pero también se ha demostrado que cambiar la respiración conscientemente influye en el estado mental. En su investigación, la Dra. Schwarz tiene como objetivo identificar qué neuronas relacionadas con la respiración se activan selectivamente mediante señales fisiológicas y cognitivas y mapear las regiones del cerebro con las que se conectan. Esta investigación puede resultar útil para estudiar una variedad de trastornos neurológicos en los que la respiración se ve afectada, como el síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL), la apnea central del sueño y los trastornos de ansiedad.

Schwarz tiene como objetivo aprovechar los avances en el etiquetado neuronal para estudiar estas neuronas que, ubicadas en lo profundo del tronco encefálico, tradicionalmente han sido difíciles de aislar y registrar in vivo. Pero con el etiquetado de actividad, Schwarz puede identificar las neuronas activadas durante la respiración innata frente a la activa. Para estos últimos, los sujetos están condicionados a un estímulo estresante que provoca que se congelen y alteren su respiración. Luego, los investigadores pueden examinar las neuronas etiquetadas para identificar cuáles estaban activas en los sujetos condicionados y determinar si se superponen con las neuronas activas durante la respiración innata.

Un segundo objetivo es identificar la identidad molecular de las neuronas relacionadas con la respiración que se activaron durante el condicionamiento para comprender con mayor precisión qué células forman parte del circuito respiratorio. Finalmente, habiendo identificado esas neuronas, Schwarz utilizará enfoques de vectores virales desarrollados por otros investigadores para determinar a qué partes del cerebro se conectan esas células activadas. Identificar los vínculos entre los estados del cerebro y la respiración, la superposición de los circuitos de respiración conscientes e inconscientes y la conexión entre la respiración y ciertas enfermedades puede sentar las bases para mejores terapias, así como una comprensión más completa de cómo están conectadas nuestras funciones más fundamentales.

Rui Chang, Ph.D., Profesor Asistente, Departamentos de Neurociencia y de Fisiología Celular y Molecular, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale

Sreeganga Chandra, Doctor. Profesor asociado, Departamentos de Neurología y Neurociencia, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale

Del intestino al cerebro: comprensión de la propagación de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurológica degenerativa ampliamente conocida pero aún misteriosa que afecta drásticamente la calidad de vida. Se desconoce exactamente cómo se inicia la enfermedad, pero investigaciones recientes indican que al menos algunos casos de Parkinson se originan en el intestino y se propagan al cerebro a través del nervio vago, un nervio largo, complejo y multifacético que conecta muchos órganos al cerebro.

El Dr. Chang y el Dr. Chandra están llevando este conocimiento de la propagación del intestino al cerebro al siguiente nivel con su investigación. Sus dos primeros objetivos buscan identificar exactamente qué poblaciones de neuronas vagales transmiten el Parkinson y el proceso por el cual el intestino y estas neuronas interactúan. El experimento utiliza un modelo de ratón, inyecciones de proteínas que pueden inducir la enfermedad de Parkinson y un nuevo proceso para marcar y eliminar selectivamente (apagar) tipos específicos de neuronas. A través de experimentos en los que se extirpan ciertas neuronas, se introduce la proteína y se examina a los ratones para detectar la enfermedad de Parkinson, el equipo se centrará en candidatos específicos. En el tercer objetivo, el equipo espera descubrir el mecanismo por el cual la enfermedad se transporta a nivel molecular dentro de las neuronas.

La investigación es un esfuerzo colaborativo e interdisciplinario que se basa en la experiencia del Dr. Chang en la investigación del nervio vago y el sistema entérico y en la experiencia del Dr. Chandra en la enfermedad de Parkinson y su patología. Se espera que con una comprensión mejor y más precisa de cómo la enfermedad llega al cerebro, se puedan identificar nuevos objetivos más alejados del cerebro para el tratamiento que sean más precisos, lo que permitirá que el tratamiento retrase o disminuya la aparición del Parkinson sin dañar el cerebro o afectando las muchas otras funciones importantes del nervio vago extraordinariamente complejo o del sistema entérico.

Rainbo Hultman, Ph.D., Profesor Asistente, Departamento de Fisiología Molecular y Biofísica, Instituto de Neurociencia de Iowa - Facultad de Medicina Carver, Universidad de Iowa

Conectividad eléctrica en todo el cerebro en la migraña: hacia el desarrollo de terapias basadas en redes

La migraña es un trastorno generalizado, a menudo debilitante. Es complejo y muy difícil de tratar; los pacientes tienen diferentes síntomas, a menudo desencadenados por hipersensibilidad sensorial, que pueden incluir dolor, náuseas, discapacidad visual y otros efectos. La migraña afecta a múltiples partes interconectadas del cerebro, pero no siempre de la misma manera, y los tratamientos a menudo no tienen el mismo efecto de persona a persona. La investigación del Dr. Hultman propone examinar las migrañas utilizando nuevas herramientas con el objetivo de iluminar nuevos caminos para el tratamiento.

La investigación se basa en el descubrimiento de su equipo de factores de electoma, mediciones de patrones de actividad eléctrica en el cerebro vinculados a estados cerebrales específicos. Usando implantes para medir la actividad cerebral en modelos de ratón que representan tanto la migraña aguda como la crónica, su equipo observará qué partes del cerebro de un ratón se activan y en qué secuencia en una escala de milisegundos por primera vez. El aprendizaje automático ayudará a organizar los datos recopilados, y los mapas de electoma creados se pueden usar para ayudar a identificar las partes del cerebro afectadas y cómo cambia el electoma con el tiempo, particularmente a través del inicio de la cronicidad. El experimento también examina los patrones de actividad eléctrica relacionados con la respuesta conductual; por ejemplo, las señales eléctricas observadas en el cerebro de un sujeto que busca evitar las luces brillantes pueden ofrecer una forma de predecir respuestas más graves a la migraña.

Una segunda parte de la investigación del Dr. Hultman utilizará las mismas herramientas para analizar cómo funcionan los tratamientos y profilácticos disponibles. Los factores de electoma de los sujetos tratados con estas terapias se recopilarán y compararán con los controles para identificar qué partes del cerebro se ven afectadas y de qué manera, ayudando a revelar el efecto de cada terapia / profiláctica, así como los efectos del dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos, un efecto secundario común experimentado por las personas que padecen migraña que buscan controlar su condición.

Gregory Scherrer, Ph.D., Profesor Asociado, Departamento de Biología Celular y Fisiología, Centro de Neurociencia UNC, Universidad de Carolina del Norte

Elucidar la base neural del dolor desagradable: circuitos y nuevas terapias para poner fin a la doble epidemia de dolor crónico y adicción a los opioides

El dolor es la forma en que nuestro cerebro percibe los estímulos potencialmente dañinos, pero no es una experiencia única. Es multidimensional, involucra transmisiones de los nervios a la médula espinal y el cerebro, procesamiento de la señal, activación de la acción reflexiva y luego seguimiento de la actividad neuronal involucrada en acciones para aliviar el dolor a corto plazo y procesos de aprendizaje complejos para evitarlo en el futuro.

El dolor también está en el centro de lo que el Dr. Scherrer ve como dos epidemias interrelacionadas: la epidemia de dolor crónico, que afecta a unos 116 millones de estadounidenses, y la epidemia de opioides que resulta del uso indebido de drogas poderosas y a menudo adictivas para tratarlo. En su investigación, el Dr. Scherrer busca descubrir exactamente cómo el cerebro codifica lo desagradable del dolor. Muchas drogas buscan afectar esa sensación de malestar, pero a menudo son demasiado amplias y también activan los circuitos de recompensa y respiración, lo que lleva a la adicción (y, por extensión, al uso excesivo) y al cierre respiratorio responsable de las muertes relacionadas con los opioides.

El equipo del Dr. Scherrer generará un mapa de los circuitos emocionales del dolor en todo el cerebro utilizando la captura genética y el etiquetado de neuronas activadas por el dolor con marcadores fluorescentes. En segundo lugar, se separarán las células cerebrales activadas y se secuenciará su código genético, en busca de receptores comunes en esas células que puedan ser objetivos de la terapéutica. Finalmente, la investigación investigará compuestos en bibliotecas químicas diseñadas para interactuar con cualquiera de esos receptores objetivo identificados; los efectos que esos compuestos tienen sobre el malestar del dolor; y si estos compuestos también conllevan riesgo de uso excesivo o afectan el sistema respiratorio. En última instancia, la intención es ayudar a encontrar mejores formas de aliviar todo tipo de dolor y mejorar el bienestar y la calidad de vida de los pacientes que lo experimentan.