Awardees

Junjie Guo, Ph.D., Profesor asistente de neurociencia, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, CT

Mecanismo y funciones de autoexonización de expansión repetida en C9orf72 ALS/FTD

Por muy complejo que sea el proceso de replicación del ADN, a veces ocurren errores. Algunas enfermedades neurológicas están relacionadas con un tipo particular de error llamado expansión de repetición de nucleótidos (NRE), en el que un segmento corto de ADN se repite una y otra vez en cientos o más copias. El lugar en el que ocurren estas repeticiones en el genoma es importante: durante un paso crítico en la expresión génica llamado empalme de ARN, solo ciertas partes (exones) del ARN transcrito a partir del ADN se unen para convertirse en el ARN mensajero final, mientras que las secuencias de ARN restantes (intrones) entre exones se descompondrá.

Sin embargo, en algunos casos, los intrones con NRE no se descomponen, pero logran instruir la producción de una variedad de proteínas repetidas que son dañinas para las células nerviosas. Un ejemplo bien conocido es un intrón NRE dentro de un gen llamado C9orf72, que es la causa genética más común de esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig) y demencia frontotemporal (DFT). En su investigación, el Dr. Guo espera descubrir cómo este intrón NRE interrumpe el empalme del ARN y provoca la producción de proteínas repetidas tóxicas.

Guo y su equipo probarán primero una variedad de mutaciones NRE para ver cuáles son capaces de cambiar el patrón de empalme para que el intrón pueda escapar de la degradación. Su segundo objetivo probará la hipótesis de que estos cambios en el patrón de empalme son críticos para que el ARN NRE C9orf72 aumente su exportación desde el núcleo celular al citoplasma e instruya la producción de proteínas repetidas tóxicas. Finalmente, su investigación explorará la posibilidad de que las diferencias entre las formas en que cada célula empalma sus ARN puedan explicar por qué ciertos tipos de células nerviosas, como las neuronas motoras, son más vulnerables en la ELA.

Julieta K. Knowles, MD, PhD, Profesor asistente de Neurología, Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, Palo Alto, CA

Sinapsis de neurona a OPC en mielinización adaptativa y desadaptativa

En su papel como pediatra especializada en epilepsia, la Dra. Knowles ve de primera mano cómo se experimenta este trastorno neurológico (en realidad, un conjunto de varias enfermedades relacionadas pero distintas) y cómo progresa. Como neurocientífica, tiene la oportunidad de ayudar a descubrir cómo y por qué. Knowles y su equipo están centrando su investigación en el papel de la actividad neuronal en la mielinización en pacientes con epilepsia generalizada, una forma común de la enfermedad que se caracteriza por la presencia de convulsiones y crisis de ausencia.

La mielinización es el proceso mediante el cual los axones (proyecciones) de las neuronas quedan recubiertos de mielina, lo que mejora la velocidad de transmisión de las señales de los axones y hace que las redes neuronales sean más eficientes. El proceso involucra células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) que pueden convertirse en oligodendrocitos, células que producen mielina. En investigaciones anteriores, Knowles descubrió que la actividad neuronal de las crisis de ausencia promueve la mielinización del circuito de las convulsiones, haciéndolo más eficiente. Esto parece conducir a un aumento en la frecuencia y gravedad de las crisis de ausencia; cuando Knowles y su equipo bloquearon la respuesta de las OPC a la actividad neuronal, no se produjo la mielinización inducida por las convulsiones y las convulsiones no progresaron.

La nueva investigación de Knowles ahora explorará cómo sucede esto e identificará posibles enfoques para terapias futuras. Un objetivo será documentar las sinapsis entre neuronas y OPC en modelos de ratones sanos y epilépticos. Un segundo objetivo comparará la actividad sináptica entre neuronas y OPC y la expresión de genes sinápticos en ratones sanos o epilépticos, centrándose específicamente en cómo la mielinización promovida por una convulsión difiere de la promovida por el aprendizaje. Un tercer objetivo explorará cómo la alteración de los receptores postsinápticos de los oligodendrocitos afecta la progresión de la epilepsia, no sólo en términos de convulsiones, sino también de síntomas relacionados, como alteraciones del sueño y deterioro cognitivo, los cuales son comunes en personas afectadas por epilepsia.

Akhila Rajan, Doctor., Profesor asociado, División de Ciencias Básicas, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA

Señalización mitocondrial adipocito-cerebro y su impacto en la función cerebral

La comunicación entre los órganos y el cerebro es fundamental para la supervivencia y la salud de un animal. Las señales le indican al cerebro cuándo el cuerpo necesita más energía, tiene hambre o necesita dormir, moverse o realizar muchas otras tareas. Pero investigaciones recientes han revelado que la comunicación puede incluir más que hormonas: también se pueden transmitir paquetes de material a las células cerebrales. La investigación del Dr. Rajan se centra en el fenómeno de las células grasas (adipocitos) que envían fragmentos de mitocondrias (los orgánulos dentro de las células que generan energía, entre otras funciones) al cerebro, y cómo eso afecta la función cerebral.

Investigaciones anteriores han descubierto que cuando estos fragmentos mitocondriales llegan al cerebro, hacen que el modelo de mosca con el que trabaja Rajan tenga más hambre, específicamente de alimentos ricos en azúcar, promoviendo un ciclo de obesidad y un mayor envío de material. Existe una correlación conocida entre la obesidad y una variedad de trastornos neurológicos, incluidos los trastornos del sueño y el deterioro cognitivo, y esta nueva investigación espera arrojar luz sobre estos vínculos y potencialmente identificar objetivos para futuras terapias.

Trabajando con el modelo de mosca, Rajan y su equipo pretenden identificar cómo exactamente estos fragmentos de mitocondrias acceden a las neuronas del cerebro sin degradarse; ¿Qué sucede cuando estos fragmentos de mitocondrias de células grasas se integran con las mitocondrias neuronales, específicamente cómo altera el comportamiento de un animal en términos de sueño y alimentación? y qué efecto tiene este proceso en la salud neuronal en general. La investigación aprovechará manipulaciones genéticas muy precisas en las que sobresale el laboratorio de Rajan, involucrará conocimientos interdisciplinarios proporcionados por los miembros del equipo del laboratorio y utilizará cámaras de fisiología avanzada de insectos que permitirán al equipo documentar la alimentación y los cambios de comportamiento a un nivel no disponible para las generaciones anteriores. de investigadores.

Humsa Venkatesh, Doctor., Profesor asistente de Neurología, Brigham and Women's Hospital y Harvard Medical School, Boston, MA

La neurobiología del glioma: comprensión de los circuitos neuronales malignos que instruyen el crecimiento del tumor

Los cánceres, incluidos los tumores cerebrales, se han estudiado tradicionalmente a nivel celular o molecular. Los investigadores están abordando preguntas como qué subpoblación de células está involucrada, cómo mutan y qué podemos hacer con esas células malignas para que dejen de replicarse. El Dr. Venkatesh está interesado en observar cómo el sistema nervioso también participa en la progresión del cáncer y ya ha descubierto que las neuronas forman conexiones sinápticas con las células cancerosas.

Venkatesh y su laboratorio están estudiando tumores cerebrales primarios y secundarios, pero tienen evidencia de que estos hallazgos se aplican a cánceres en otras partes del cuerpo. La idea de que los tumores interactúan con las neuronas, y no simplemente matan los nervios como se pensaba, ha abierto muchas posibilidades. Estos crecimientos malignos reciben señales del sistema nervioso destinadas a transmitir información a otras células y, en cambio, las reinterpretan para indicarle al cáncer que crezca. Ahora los investigadores pueden explorar cómo aprovechar el sistema nervioso para ayudar a tratar o controlar esta enfermedad maligna. En un avance interesante, el trabajo previo de Venkatesh en este espacio ya ha dado lugar a ensayos clínicos que reutilizan medicamentos existentes dirigidos al sistema nervioso y los aplican al tratamiento del cáncer.

Esta nueva investigación va aún más allá en la comprensión de los mecanismos que rigen la progresión del glioma impulsada por la actividad del circuito neuronal. Utilizando tecnologías neurocientíficas avanzadas y líneas celulares derivadas de pacientes, Venkatesh podrá modular y estudiar las redes neuronales malignas, que abarcan tanto neuronas como células tumorales, que influyen en el crecimiento del cáncer. Comprender este mecanismo dependiente de la actividad y cómo abordarlo sin alterar la función neuronal saludable podría abrir nuevos campos de investigación del cáncer y nuevas oportunidades terapéuticas.

Lisa Beutler, MD, Ph.D., Profesor Asistente de Medicina en Endocrinología, Facultad de Medicina Feinberg, Universidad Northwestern, Chicago, IL

Disección de la dinámica intestino-cerebro subyacente a la anorexia

La alimentación es fundamental para la supervivencia de un animal, por lo que no sorprende que el intestino y el cerebro estén en constante comunicación para coordinar la ingesta adecuada de alimentos y un peso corporal estable. Sin embargo, en presencia de inflamación, este sistema puede fallar. Una de las características de la anorexia asociada con la inflamación (que no debe confundirse con la anorexia nerviosa) es la disminución del apetito, que puede ser lo suficientemente grave como para causar desnutrición. Las terapias actuales, incluida la nutrición por vía intravenosa y las sondas de alimentación intestinal, pueden reducir la calidad de vida y tener consecuencias colaterales significativas.

El Dr. Beutler tiene como objetivo utilizar técnicas avanzadas de manipulación y observación neuronal para diseccionar los mecanismos subyacentes involucrados en la anorexia asociada a la inflamación. El equipo de Beutler utilizará imágenes de calcio para revelar los efectos que tienen las citoquinas individuales (señales liberadas durante la inflamación) en grupos específicos de neuronas relacionadas con la alimentación. Su grupo también utilizará herramientas genéticas de vanguardia para tratar de anular las señales inapropiadas de "no comer" que resultan de una inflamación severa. Finalmente, estudiará cómo modelos específicos de enfermedades inflamatorias cambian la respuesta neuronal a la ingesta de nutrientes.

La investigación de Beutler será la primera en estudiar estos procesos específicos con este nivel de detalle en un organismo vivo. Al identificar objetivos neurológicos precisos de liberación de citocinas y descifrar cómo modula el apetito, Beutler espera identificar objetivos terapéuticos para la desnutrición asociada con enfermedades inflamatorias. Además, su laboratorio tiene como objetivo crear una hoja de ruta de señalización inmune intestino-cerebro que puede tener implicaciones importantes no solo para el tratamiento de la anorexia mediada por inflamación, sino en general para futuras investigaciones sobre alimentación y metabolismo.

jeremy díaPh.D. Profesor Asociado, Departamento de Neurobiología, Escuela de Medicina Heersink, Universidad de Alabama – Birmingham; y ian laberinto, Doctor., Profesor - Departamentos de Neurociencia y Ciencias Farmacológicas, Director - Centro de Ingeniería del Epigenoma Neural, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Ciudad de Nueva York

Aprovechamiento de la epigenómica unicelular para la manipulación dirigida de conjuntos activados por fármacos

La adicción a las drogas es un problema grave tanto para los individuos como para la sociedad en su conjunto. Si bien se han realizado importantes investigaciones para comprender y tratar la adicción, el 60% de los tratados sufrirá una recaída. De hecho, el ansia por las drogas en realidad puede aumentar con el tiempo, incubándose en aquellos que han sido adictos incluso sin más exposiciones a las drogas. El Dr. Day y el Dr. Maze tienen como objetivo investigar la adicción a un nuevo nivel: profundizar en los efectos epigenéticos del uso de drogas en células específicas a nivel de una sola célula, y cómo estos pueden predisponer a un sujeto a una recaída.

La investigación preliminar ha demostrado que la exposición a las drogas altera con el tiempo la forma en que se expresan los genes. En esencia, las drogas pueden secuestrar elementos reguladores genéticos conocidos como "potenciadores", que cuando se activan hacen que ciertos genes se expresen en las células cerebrales que motivan al sujeto a buscar estas drogas. Day y Maze han diseñado un proyecto para identificar estos potenciadores en una forma específica de tipo celular que son activados (o no silenciados) por la cocaína, un estimulante bien conocido e investigado, y luego crean e insertan vectores virales en las células que solo se activarán en la presencia de ese potenciador no silenciado. Usando esta estrategia, el vector viral expresará su carga solo en conjuntos de células que se ven afectadas por la cocaína y permitirá a los investigadores activar o desactivar optogenéticamente o quimiogenéticamente las células afectadas.

Con esto, Day y Maze perturbarán a los conjuntos para investigar sus efectos sobre el comportamiento de búsqueda de drogas en un modelo de roedor de autoadministración voluntaria de cocaína. Su trabajo se basa en avances recientes en la capacidad de atacar células individuales y pequeños grupos de células, en lugar de poblaciones enteras de células o tipos de células, como ha sido el enfoque de investigaciones anteriores. Ahora que es posible centrarse en el papel que juegan células específicas, la esperanza es que se puedan desarrollar mejores tratamientos que aborden las raíces genéticas de la adicción y la recaída, y sin los efectos secundarios negativos de manipular poblaciones de células cerebrales más grandes y menos específicas.

Stephan Lammel, Ph.D., Profesor Asociado de Neurobiología, Universidad de California – Berkeley

Regulación mediada por neurotensina del comportamiento alimentario hedónico y la obesidad

El cerebro está obsesionado con encontrar y consumir alimentos. Cuando se encuentran alimentos ricos en calorías, algo raro en la naturaleza, los animales los consumirán instintivamente rápidamente. Para los humanos que tienen fácil acceso a alimentos ricos en calorías, el instinto a veces los lleva a comer en exceso, a la obesidad y a problemas de salud relacionados. Pero la investigación también ha demostrado que, en algunos casos, el impulso de alimentarse con alimentos ricos en calorías puede disminuir cuando dichos alimentos están siempre disponibles. El Dr. Lammel busca identificar los procesos neuronales y las regiones cerebrales involucradas en dicho comportamiento de alimentación y su regulación.

Los estudios a lo largo de los años han relacionado la alimentación con el hipotálamo, una parte antigua y profunda del cerebro. Sin embargo, la evidencia también apunta a un papel de los centros de recompensa y placer del cerebro. La investigación preliminar de Lammel encontró que los enlaces desde el núcleo accumbens lateral (NAcLat) hasta el área tegmental ventral (VTA) son fundamentales para la alimentación hedonista: la activación de ese enlace conduce optogenéticamente a una mayor alimentación con alimentos ricos en calorías, pero no con alimentos regulares. Otra investigación identificó al aminoácido neurotensina (NTS) como un actor en la regulación de la alimentación, además de otras funciones.

La investigación de Lammel busca mapear los circuitos y funciones de las diversas partes del cerebro que llevan a los animales a comer de forma hedonista, así como la función de NTS, que se expresa en NAcLat. A los sujetos se les presenta una dieta normal o una dieta de gelatina rica en calorías, y la actividad en la vía NAcLat-to-VTA se registra y se asigna a los comportamientos de alimentación. También hará un seguimiento de los cambios a lo largo del tiempo con una exposición prolongada a la comida hedonista. La investigación adicional analizará los cambios en la presencia de NTS en las células y cómo su presencia en diferentes cantidades afecta la función celular. Al comprender las vías y la mecánica molecular involucrada en la alimentación y la obesidad, este trabajo puede contribuir a futuros esfuerzos para ayudar a controlar la obesidad.

lindsay schwarz, Ph.D., Profesor Asistente en Neurobiología del Desarrollo, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN

Identificar los circuitos cerebrales que conectan la respiración y el estado cognitivo

La respiración es automática en los animales, pero a diferencia de otras funciones esenciales comparables (latidos del corazón, digestión, etc.), los animales pueden controlar conscientemente la respiración. La respiración también está ligada al estado emocional y mental de dos maneras: los desencadenantes emocionales pueden causar cambios en la respiración, pero también se ha demostrado que cambiar la respiración conscientemente influye en el estado mental. En su investigación, la Dra. Schwarz tiene como objetivo identificar qué neuronas relacionadas con la respiración se activan selectivamente mediante señales fisiológicas y cognitivas y mapear las regiones del cerebro con las que se conectan. Esta investigación puede resultar útil para estudiar una variedad de trastornos neurológicos en los que la respiración se ve afectada, como el síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL), la apnea central del sueño y los trastornos de ansiedad.

Schwarz tiene como objetivo aprovechar los avances en el etiquetado neuronal para estudiar estas neuronas que, ubicadas en lo profundo del tronco encefálico, tradicionalmente han sido difíciles de aislar y registrar in vivo. Pero con el etiquetado de actividad, Schwarz puede identificar las neuronas activadas durante la respiración innata frente a la activa. Para estos últimos, los sujetos están condicionados a un estímulo estresante que provoca que se congelen y alteren su respiración. Luego, los investigadores pueden examinar las neuronas etiquetadas para identificar cuáles estaban activas en los sujetos condicionados y determinar si se superponen con las neuronas activas durante la respiración innata.

Un segundo objetivo es identificar la identidad molecular de las neuronas relacionadas con la respiración que se activaron durante el condicionamiento para comprender con mayor precisión qué células forman parte del circuito respiratorio. Finalmente, habiendo identificado esas neuronas, Schwarz utilizará enfoques de vectores virales desarrollados por otros investigadores para determinar a qué partes del cerebro se conectan esas células activadas. Identificar los vínculos entre los estados del cerebro y la respiración, la superposición de los circuitos de respiración conscientes e inconscientes y la conexión entre la respiración y ciertas enfermedades puede sentar las bases para mejores terapias, así como una comprensión más completa de cómo están conectadas nuestras funciones más fundamentales.

Rui Chang, Ph.D., Profesor Asistente, Departamentos de Neurociencia y de Fisiología Celular y Molecular, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale

Sreeganga Chandra, Doctor. Profesor asociado, Departamentos de Neurología y Neurociencia, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale

Del intestino al cerebro: comprensión de la propagación de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurológica degenerativa ampliamente conocida pero aún misteriosa que afecta drásticamente la calidad de vida. Se desconoce exactamente cómo se inicia la enfermedad, pero investigaciones recientes indican que al menos algunos casos de Parkinson se originan en el intestino y se propagan al cerebro a través del nervio vago, un nervio largo, complejo y multifacético que conecta muchos órganos al cerebro.

El Dr. Chang y el Dr. Chandra están llevando este conocimiento de la propagación del intestino al cerebro al siguiente nivel con su investigación. Sus dos primeros objetivos buscan identificar exactamente qué poblaciones de neuronas vagales transmiten el Parkinson y el proceso por el cual el intestino y estas neuronas interactúan. El experimento utiliza un modelo de ratón, inyecciones de proteínas que pueden inducir la enfermedad de Parkinson y un nuevo proceso para marcar y eliminar selectivamente (apagar) tipos específicos de neuronas. A través de experimentos en los que se extirpan ciertas neuronas, se introduce la proteína y se examina a los ratones para detectar la enfermedad de Parkinson, el equipo se centrará en candidatos específicos. En el tercer objetivo, el equipo espera descubrir el mecanismo por el cual la enfermedad se transporta a nivel molecular dentro de las neuronas.

La investigación es un esfuerzo colaborativo e interdisciplinario que se basa en la experiencia del Dr. Chang en la investigación del nervio vago y el sistema entérico y en la experiencia del Dr. Chandra en la enfermedad de Parkinson y su patología. Se espera que con una comprensión mejor y más precisa de cómo la enfermedad llega al cerebro, se puedan identificar nuevos objetivos más alejados del cerebro para el tratamiento que sean más precisos, lo que permitirá que el tratamiento retrase o disminuya la aparición del Parkinson sin dañar el cerebro o afectando las muchas otras funciones importantes del nervio vago extraordinariamente complejo o del sistema entérico.

Rainbo Hultman, Ph.D., Profesor Asistente, Departamento de Fisiología Molecular y Biofísica, Instituto de Neurociencia de Iowa - Facultad de Medicina Carver, Universidad de Iowa

Conectividad eléctrica en todo el cerebro en la migraña: hacia el desarrollo de terapias basadas en redes

La migraña es un trastorno generalizado, a menudo debilitante. Es complejo y muy difícil de tratar; los pacientes tienen diferentes síntomas, a menudo desencadenados por hipersensibilidad sensorial, que pueden incluir dolor, náuseas, discapacidad visual y otros efectos. La migraña afecta a múltiples partes interconectadas del cerebro, pero no siempre de la misma manera, y los tratamientos a menudo no tienen el mismo efecto de persona a persona. La investigación del Dr. Hultman propone examinar las migrañas utilizando nuevas herramientas con el objetivo de iluminar nuevos caminos para el tratamiento.

La investigación se basa en el descubrimiento de su equipo de factores de electoma, mediciones de patrones de actividad eléctrica en el cerebro vinculados a estados cerebrales específicos. Usando implantes para medir la actividad cerebral en modelos de ratón que representan tanto la migraña aguda como la crónica, su equipo observará qué partes del cerebro de un ratón se activan y en qué secuencia en una escala de milisegundos por primera vez. El aprendizaje automático ayudará a organizar los datos recopilados, y los mapas de electoma creados se pueden usar para ayudar a identificar las partes del cerebro afectadas y cómo cambia el electoma con el tiempo, particularmente a través del inicio de la cronicidad. El experimento también examina los patrones de actividad eléctrica relacionados con la respuesta conductual; por ejemplo, las señales eléctricas observadas en el cerebro de un sujeto que busca evitar las luces brillantes pueden ofrecer una forma de predecir respuestas más graves a la migraña.

Una segunda parte de la investigación del Dr. Hultman utilizará las mismas herramientas para analizar cómo funcionan los tratamientos y profilácticos disponibles. Los factores de electoma de los sujetos tratados con estas terapias se recopilarán y compararán con los controles para identificar qué partes del cerebro se ven afectadas y de qué manera, ayudando a revelar el efecto de cada terapia / profiláctica, así como los efectos del dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos, un efecto secundario común experimentado por las personas que padecen migraña que buscan controlar su condición.

Gregory Scherrer, Ph.D., Profesor Asociado, Departamento de Biología Celular y Fisiología, Centro de Neurociencia UNC, Universidad de Carolina del Norte

Elucidar la base neural del dolor desagradable: circuitos y nuevas terapias para poner fin a la doble epidemia de dolor crónico y adicción a los opioides

El dolor es la forma en que nuestro cerebro percibe los estímulos potencialmente dañinos, pero no es una experiencia única. Es multidimensional, involucra transmisiones de los nervios a la médula espinal y el cerebro, procesamiento de la señal, activación de la acción reflexiva y luego seguimiento de la actividad neuronal involucrada en acciones para aliviar el dolor a corto plazo y procesos de aprendizaje complejos para evitarlo en el futuro.

El dolor también está en el centro de lo que el Dr. Scherrer ve como dos epidemias interrelacionadas: la epidemia de dolor crónico, que afecta a unos 116 millones de estadounidenses, y la epidemia de opioides que resulta del uso indebido de drogas poderosas y a menudo adictivas para tratarlo. En su investigación, el Dr. Scherrer busca descubrir exactamente cómo el cerebro codifica lo desagradable del dolor. Muchas drogas buscan afectar esa sensación de malestar, pero a menudo son demasiado amplias y también activan los circuitos de recompensa y respiración, lo que lleva a la adicción (y, por extensión, al uso excesivo) y al cierre respiratorio responsable de las muertes relacionadas con los opioides.

El equipo del Dr. Scherrer generará un mapa de los circuitos emocionales del dolor en todo el cerebro utilizando la captura genética y el etiquetado de neuronas activadas por el dolor con marcadores fluorescentes. En segundo lugar, se separarán las células cerebrales activadas y se secuenciará su código genético, en busca de receptores comunes en esas células que puedan ser objetivos de la terapéutica. Finalmente, la investigación investigará compuestos en bibliotecas químicas diseñadas para interactuar con cualquiera de esos receptores objetivo identificados; los efectos que esos compuestos tienen sobre el malestar del dolor; y si estos compuestos también conllevan riesgo de uso excesivo o afectan el sistema respiratorio. En última instancia, la intención es ayudar a encontrar mejores formas de aliviar todo tipo de dolor y mejorar el bienestar y la calidad de vida de los pacientes que lo experimentan.