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Preisträger

2022-2025

Lisa Beutler, MD, Ph.D., Assistant Professor of Medicine in Endocrinology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL

Analyse der Darm-Hirn-Dynamik, die der Anorexie zugrunde liegt

Das Füttern ist das Herzstück des Überlebens eines Tieres, daher überrascht es nicht, dass Darm und Gehirn in ständiger Kommunikation stehen, um eine angemessene Nahrungsaufnahme und ein stabiles Körpergewicht zu koordinieren. Bei einer Entzündung kann dieses System jedoch zusammenbrechen. Eines der Kennzeichen der entzündungsbedingten Anorexie (nicht zu verwechseln mit Anorexia nervosa) ist ein verminderter Appetit, der schwerwiegend genug sein kann, um eine Unterernährung zu verursachen. Aktuelle Therapien – einschließlich intravenös verabreichter Ernährung und Darmernährungssonden – können die Lebensqualität beeinträchtigen und erhebliche Nebenwirkungen haben.

Dr. Beutler zielt darauf ab, fortschrittliche neurale Beobachtungs- und Manipulationstechniken zu verwenden, um die zugrunde liegenden Mechanismen der entzündungsbedingten Anorexie zu analysieren. Beutlers Team wird mithilfe von Calcium-Imaging zeigen, welche Auswirkungen einzelne Zytokine (bei Entzündungen freigesetzte Signale) auf bestimmte Gruppen von ernährungsbedingten Neuronen haben. Ihre Gruppe wird auch modernste genetische Werkzeuge verwenden, um zu versuchen, die unangemessenen „Nicht-Essen“-Signale zu überschreiben, die aus einer schweren Entzündung resultieren. Schließlich wird sie untersuchen, wie spezifische Modelle entzündlicher Erkrankungen die neuronale Reaktion auf die Nährstoffaufnahme verändern.

Beutlers Forschung wird die ersten sein, die diese spezifischen Prozesse in dieser Detailtiefe in einem lebenden Organismus untersuchen. Durch die Identifizierung präziser neurologischer Ziele der Zytokinfreisetzung und der Entschlüsselung, wie dies den Appetit moduliert, hofft Beutler, therapeutische Angriffspunkte für Mangelernährung im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen zu identifizieren. Darüber hinaus zielt ihr Labor darauf ab, einen Fahrplan für die Darm-Hirn-Immun-Signalgebung zu erstellen, der nicht nur für die Behandlung von entzündungsbedingter Anorexie, sondern allgemein für die zukünftige Ernährungs- und Stoffwechselforschung große Auswirkungen haben könnte.

Jeremy Day, Ph.D., Associate Professor, Department of Neurobiology, Heersink School of Medicine, University of Alabama – Birmingham; und Ian Maze, Ph.D., Professor – Abteilungen für Neurowissenschaften und Pharmakologische Wissenschaften, Direktor – Center for Neural Epigenome Engineering, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City

Nutzung der Einzelzell-Epigenomik zur gezielten Manipulation arzneimittelaktivierter Ensembles

Drogensucht ist ein ernstes Problem sowohl für den Einzelnen als auch für die Gesellschaft als Ganzes. Obwohl es umfangreiche Forschungen zum Verständnis und zur Behandlung von Sucht gab, erleiden 60% der Behandelten einen Rückfall. Tatsächlich kann das Verlangen nach Drogen im Laufe der Zeit sogar zunehmen und bei denen, die süchtig geworden sind, auch ohne weitere Drogenexpositionen inkubieren. Dr. Day und Dr. Maze haben sich zum Ziel gesetzt, Sucht auf einer neuen Ebene zu erforschen – sie untersuchen die epigenetischen Auswirkungen des Drogenkonsums auf bestimmte Zellen auf Einzelzellebene und wie diese einen Patienten für einen Rückfall prädisponieren können.

Vorläufige Untersuchungen haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Medikamenten im Laufe der Zeit die Expression von Genen verändert. Im Wesentlichen können Medikamente genetische regulatorische Elemente, die als "Enhancer" bekannt sind, entführen, die bei Aktivierung dazu führen, dass bestimmte Gene in Gehirnzellen exprimiert werden, die das Subjekt motivieren, nach diesen Medikamenten zu suchen. Day und Maze haben ein Projekt entwickelt, um diese Enhancer auf zelltypspezifische Weise zu identifizieren, die durch Kokain – ein gut verstandenes und erforschtes Stimulans – aktiviert (oder nicht zum Schweigen gebracht) werden, und dann virale Vektoren zu erzeugen und in Zellen einzufügen, die nur in das Vorhandensein dieses nicht zum Schweigen gebrachten Verstärkers. Mit dieser Strategie exprimiert der virale Vektor seine Fracht nur in Zellensembles, die von Kokain betroffen sind, und ermöglicht es den Forschern, die betroffenen Zellen optogenetisch oder chemogenetisch zu aktivieren oder zu deaktivieren.

Damit werden Day und Maze die Ensembles dazu bringen, ihre Auswirkungen auf das Drogensuchverhalten in einem Nagetiermodell der freiwilligen Kokain-Selbstverabreichung zu untersuchen. Ihre Arbeit baut auf jüngsten Fortschritten bei der Fähigkeit auf, einzelne Zellen und kleine Zellgruppen anzusprechen, anstatt ganze Populationen von Zellen oder Zelltypen, wie es im Fokus früherer Forschungen stand. Jetzt, da es möglich ist, sich auf die Rolle bestimmter Zellen zu konzentrieren, besteht die Hoffnung, dass bessere Behandlungen entwickelt werden können, die die genetischen Wurzeln von Sucht und Rückfällen angehen, und ohne die negativen Nebenwirkungen der Manipulation größerer, weniger gezielter Populationen von Gehirnzellen.

Stephan Lammel, Ph.D., außerordentlicher Professor für Neurobiologie, University of California – Berkeley

Neurotensin-vermittelte Regulation von hedonischem Ernährungsverhalten und Fettleibigkeit

Das Gehirn ist besessen davon, Nahrung zu finden und zu konsumieren. Wenn kalorienreiches Futter gefunden wird – selten in freier Wildbahn – nehmen Tiere es instinktiv schnell auf. Bei Menschen mit leichtem Zugang zu kalorienreicher Nahrung führt der Instinkt manchmal zu Überessen, Fettleibigkeit und damit verbundenen Gesundheitsproblemen. Untersuchungen haben jedoch auch gezeigt, dass in einigen Fällen der Drang, sich mit kalorienreicher Nahrung zu ernähren, nachlassen kann, wenn diese Nahrung immer verfügbar ist. Dr. Lammel versucht, die neuronalen Prozesse und Hirnregionen zu identifizieren, die an einem solchen Fressverhalten und seiner Regulation beteiligt sind.

Studien im Laufe der Jahre haben die Ernährung mit dem Hypothalamus in Verbindung gebracht, einem alten und tiefen Teil des Gehirns. Es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass die Belohnungs- und Lustzentren des Gehirns eine Rolle spielen. Lammels vorläufige Forschungen ergaben, dass Verbindungen vom lateralen Nucleus accumbens (NAcLat) zum ventralen Tegmentalbereich (VTA) von zentraler Bedeutung für die hedonistische Ernährung sind. Andere Forschungen identifizierten die Aminosäure Neurotensin (NTS) zusätzlich zu anderen Rollen als eine Rolle bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme.

Lammels Forschung versucht, die Schaltkreise und Rollen der verschiedenen Teile des Gehirns, die Tiere zu hedonistischer Nahrungsaufnahme veranlassen, sowie die Rolle von NTS, die im NAcLat ausgedrückt wird, aufzuzeigen. Die Probanden werden mit einer normalen Diät oder einer kalorienreichen Gelee-Diät präsentiert, und die Aktivität auf dem NAcLat-zu-VTA-Weg wird aufgezeichnet und dem Ernährungsverhalten zugeordnet. Er wird auch Veränderungen im Laufe der Zeit bei längerer Exposition gegenüber hedonistischem Essen verfolgen. Weitere Forschungen werden sich mit Veränderungen der NTS-Präsenz in Zellen befassen und wie sich ihre Präsenz in unterschiedlichen Mengen auf die Zellfunktion auswirkt. Durch das Verständnis der Stoffwechselwege und der molekularen Mechanik bei Ernährung und Fettleibigkeit kann diese Arbeit zu zukünftigen Bemühungen zur Behandlung von Fettleibigkeit beitragen.

Lindsay Schwarz, Ph.D., Assistenzprofessorin für Entwicklungsneurobiologie, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN

Identifizierung von Gehirnschaltkreisen, die Atmung und kognitiven Zustand verbinden

Die Atmung erfolgt bei Tieren automatisch, aber im Gegensatz zu anderen vergleichbar essentiellen Funktionen – Herzschlag, Verdauung usw. – können Tiere die Atmung bewusst steuern. Die Atmung ist auch in zweierlei Hinsicht mit dem emotionalen und mentalen Zustand verbunden: Emotionale Auslöser können Veränderungen in der Atmung verursachen, aber es hat sich auch gezeigt, dass eine bewusste Veränderung der Atmung den Gemütszustand beeinflusst. In ihrer Forschung möchte Dr. Schwarz herausfinden, welche atembezogenen Neuronen selektiv durch physiologische und kognitive Signale aktiviert werden, und die Gehirnregionen kartieren, mit denen sie verbunden sind. Diese Forschung kann sich als hilfreich bei der Untersuchung einer Vielzahl von neurologischen Störungen erweisen, bei denen die Atmung beeinträchtigt ist, wie z. B. plötzlicher Kindstod (SIDS), zentrale Schlafapnoe und Angststörungen.

Schwarz möchte sich die Fortschritte beim neuralen Tagging zunutze machen, um diese Neuronen zu untersuchen, die tief im Hirnstamm lokalisiert sind und traditionell schwer zu isolieren und in vivo aufzuzeichnen waren. Aber mit Aktivitäts-Tagging kann Schwarz die Neuronen identifizieren, die während der angeborenen vs. aktiven Atmung aktiviert werden. Bei letzteren werden die Probanden auf einen stressigen Reiz konditioniert, der sie zum Erstarren bringt und ihre Atmung verändert. Die Forscher können dann die markierten Neuronen untersuchen, um zu identifizieren, welche in den konditionierten Subjekten aktiv waren, und untersuchen, ob sich diese mit Neuronen überschneiden, die während der angeborenen Atmung aktiv sind.

Ein zweites Ziel ist es, die molekulare Identität der atembezogenen Neuronen zu identifizieren, die während der Konditionierung aktiviert wurden, um genauer zu verstehen, welche Zellen Teil des Atmungskreislaufs sind. Nachdem Schwarz diese Neuronen identifiziert hat, wird Schwarz schließlich virale Vektoransätze verwenden, die von anderen Forschern entwickelt wurden, um zu bestimmen, mit welchen Teilen des Gehirns diese aktivierten Zellen verbunden sind. Die Identifizierung der Verbindungen zwischen Gehirnzuständen und Atmung, der Überschneidung von bewussten und unbewussten Atmungskreisläufen und der Verbindung zwischen Atmung und bestimmten Krankheiten kann die Grundlage für bessere Therapien sowie ein umfassenderes Verständnis dafür bilden, wie unsere grundlegendsten Funktionen verdrahtet sind.

2021-2024

Rui Chang, Ph.D., Assistenzprofessor, Abteilungen für Neurowissenschaften sowie für zelluläre und molekulare Physiologie, Yale University School of Medicine

Sreeganga Chandra, Ph.D. Assoziierter Professor, Abteilungen für Neurologie und Neurowissenschaften, Yale University School of Medicine

Vom Darm zum Gehirn: Die Ausbreitung der Parkinson-Krankheit verstehen

Die Parkinson-Krankheit ist eine weithin bekannte, aber immer noch mysteriöse neurologische degenerative Erkrankung, die die Lebensqualität dramatisch beeinträchtigt. Wie genau die Krankheit beginnt, ist unbekannt, aber neuere Forschungen zeigen, dass zumindest einige Parkinson-Fälle aus dem Darm stammen und sich über den Vagusnerv, einen langen, komplexen, facettenreichen Nerv, der viele Organe mit dem Gehirn verbindet, zum Gehirn ausbreiten.

Dr. Chang und Dr. Chandra bringen diese Erkenntnisse über die Ausbreitung von Darm zu Gehirn mit ihrer Forschung auf die nächste Ebene. Ihre ersten beiden Ziele zielen darauf ab, genau zu identifizieren, welche vagalen Neuronenpopulationen Parkinson übertragen und wie der Darm und diese Neuronen interagieren. Das Experiment verwendet ein Mausmodell, Injektionen von Proteinen, die Parkinson induzieren können, und einen neuartigen Prozess, um bestimmte Arten von Neuronen zu markieren und selektiv abzutragen (herunterzufahren). Durch Experimente, bei denen bestimmte Neuronen abgetragen, das Protein eingeführt und die Mäuse auf Parkinson untersucht werden, wird das Team auf bestimmte Kandidaten eingehen. Im dritten Ziel hofft das Team, den Mechanismus aufzudecken, durch den die Krankheit auf molekularer Ebene innerhalb von Neuronen transportiert wird.

Die Forschung ist eine kollaborative, interdisziplinäre Anstrengung, die sich auf Dr. Changs Erfahrung mit der Erforschung des Vagusnervs und des enterischen Systems sowie auf Dr. Chandras Fachwissen über die Parkinson-Krankheit und ihre Pathologie stützt. Es ist zu hoffen, dass mit einem besseren und genaueren Verständnis, wie die Krankheit das Gehirn erreicht, neue Ziele, die weiter vom Gehirn entfernt sind, für eine präzisere Behandlung identifiziert werden können, sodass die Behandlung den Beginn von Parkinson verzögern oder verringern kann, ohne das Gehirn zu schädigen oder Beeinflussung der vielen anderen wichtigen Funktionen des außerordentlich komplexen Vagusnervs oder des enterischen Systems.

Rainbo Hultman, Ph.D., Assistenzprofessor, Abteilung für Molekulare Physiologie und Biophysik, Iowa Neuroscience Institute - Carver College of Medicine, Universität von Iowa

Gehirnweite elektrische Konnektivität bei Migräne: Auf dem Weg zur Entwicklung netzwerkbasierter Therapeutika

Migräne ist eine weit verbreitete, oft schwächende Erkrankung. Es ist komplex und notorisch schwer zu behandeln; Betroffene haben unterschiedliche Symptome, die häufig durch sensorische Überempfindlichkeit ausgelöst werden und Schmerzen, Übelkeit, Sehstörungen und andere Auswirkungen umfassen können. Migräne betrifft mehrere miteinander verbundene Teile des Gehirns, jedoch nicht immer auf die gleiche Weise, und Behandlungen haben oft nicht die gleiche Wirkung von Person zu Person. Dr. Hultmans Forschung schlägt vor, Migräne mit neuen Instrumenten zu untersuchen, um neue Behandlungswege aufzuzeigen.

Die Forschung baut auf der Entdeckung von Elektrofaktoren durch ihr Team auf, Messungen elektrischer Aktivitätsmuster im Gehirn, die an bestimmte Gehirnzustände gebunden sind. Mit Implantaten zur Messung der Gehirnaktivität in Mausmodellen, die sowohl akute als auch chronische Migräne darstellen, wird ihr Team zum ersten Mal im Millisekundenbereich beobachten, welche Teile eines Mausgehirns in welcher Reihenfolge aktiviert werden. Maschinelles Lernen hilft bei der Organisation der gesammelten Daten, und die erstellten Elektomkarten können verwendet werden, um die betroffenen Teile des Gehirns zu identifizieren und wie sich das Elektom im Laufe der Zeit verändert, insbesondere durch das Einsetzen der Chronizität. Das Experiment untersucht auch elektrische Aktivitätsmuster, die an die Verhaltensreaktion gebunden sind. Beispielsweise können die im Gehirn eines Probanden beobachteten elektrischen Signale, die helles Licht vermeiden möchten, eine Möglichkeit bieten, schwerwiegendere Reaktionen auf Migräne vorherzusagen.

Ein zweiter Teil von Dr. Hultmans Forschung wird dann dieselben Werkzeuge verwenden, um zu untersuchen, wie verfügbare Therapeutika und Prophylaktika funktionieren. Elektomfaktoren von Probanden, die mit diesen Therapeutika behandelt wurden, werden gesammelt und mit Kontrollen verglichen, um festzustellen, welche Teile des Gehirns auf welche Weise betroffen sind, und um die Wirkung jedes Therapeutikums / Prophylaxe sowie die Auswirkungen von Kopfschmerzen bei übermäßigem Gebrauch von Medikamenten aufzudecken. A. häufige Nebenwirkungen von Migränepatienten, die versuchen, ihren Zustand zu behandeln.

Gregory Scherrer, Ph.D., außerordentlicher Professor, Abteilung für Zellbiologie und Physiologie, UNC Neuroscience Center, Universität von North Carolina

Aufklärung der neuronalen Grundlagen von Schmerzstörungen: Schaltkreise und neue Therapeutika zur Beendigung der dualen Epidemie von chronischen Schmerzen und Opioidabhängigkeit

Schmerz ist die Art und Weise, wie unser Gehirn potenziell schädliche Reize wahrnimmt, aber es ist keine einzige Erfahrung. Es ist mehrdimensional und beinhaltet die Übertragung von Nerven auf das Rückenmark und das Gehirn, die Verarbeitung des Signals, das Auslösen einer reflexiven Aktion und die anschließende Verfolgung der neuronalen Aktivität, die an Aktionen zur kurzfristigen Linderung des Schmerzes beteiligt ist, sowie komplexe Lernprozesse, um ihn zu vermeiden die Zukunft.

Schmerz ist auch der Kern dessen, was Dr. Scherrer als zwei miteinander verbundene Epidemien ansieht: die Epidemie chronischer Schmerzen, von der rund 116 Millionen Amerikaner betroffen sind, und die Opioid-Epidemie, die aus dem Missbrauch starker und oft süchtig machender Medikamente zur Behandlung resultiert. In seiner Forschung möchte Dr. Scherrer genau herausfinden, wie das Gehirn die unangenehmen Schmerzen codiert. Viele Medikamente versuchen, dieses Gefühl der Unannehmlichkeit zu beeinträchtigen, sind jedoch häufig im Ausland und lösen auch Belohnungs- und Atemkreise aus, was zu Sucht (und damit zu übermäßigem Gebrauch) und Atemstillstand führt, der für opioidbedingte Todesfälle verantwortlich ist.

Das Team von Dr. Scherrer wird eine hirnweite Karte der emotionalen Schmerzkreise erstellen, indem genetische Fallen und Markierungen von durch Schmerz aktivierten Neuronen mit fluoreszierenden Markern verwendet werden. Zweitens werden aktivierte Gehirnzellen abgetrennt und ihr genetischer Code wird sequenziert, wobei nach gemeinsamen Rezeptoren auf den Zellen gesucht wird, die möglicherweise Ziele für Therapeutika sind. Schließlich wird die Forschung Verbindungen in chemischen Bibliotheken untersuchen, die mit einem dieser identifizierten Zielrezeptoren interagieren sollen. die Auswirkungen dieser Verbindungen auf die Unannehmlichkeit von Schmerzen; und ob diese Verbindungen auch das Risiko einer Überbeanspruchung bergen oder das Atmungssystem beeinträchtigen. Letztendlich soll geholfen werden, bessere Wege zu finden, um alle Arten von Schmerzen zu lindern und das Wohlbefinden und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern, die davon betroffen sind.

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