Premiados

Junjie Guo, Ph.D., Professor Assistente de Neurociências, Escola de Medicina da Universidade de Yale, New Haven, CT

Mecanismo e funções de auto-exonização de expansão repetida em C9orf72 ALS/FTD

Por mais complexo que seja o processo de replicação do DNA, às vezes acontecem erros. Algumas doenças neurológicas estão ligadas a um tipo específico de erro chamado expansão de repetição de nucleotídeos (NRE), em que um pequeno segmento de DNA é repetido continuamente em centenas ou mais cópias. O local onde essas repetições ocorrem no genoma é importante: durante uma etapa crítica na expressão gênica chamada splicing de RNA, apenas certas partes (éxons) do RNA transcrito do DNA são unidas para se tornar o RNA mensageiro final, enquanto as sequências de RNA restantes (íntrons) entre os exons serão divididos.

No entanto, em alguns casos, os íntrons com NREs não são decompostos, mas conseguem instruir a produção de uma variedade de proteínas repetidas que são prejudiciais às células nervosas. Um exemplo bem conhecido é um íntron NRE dentro de um gene chamado C9orf72, que é a causa genética mais comum de esclerose lateral amiotrófica (ELA, ou doença de Lou Gehrig) e demência frontotemporal (DFT). Em sua pesquisa, o Dr. Guo espera descobrir como esse íntron NRE interrompe o splicing do RNA e causa a produção de proteínas repetidas tóxicas.

Guo e sua equipe testarão primeiro uma variedade de mutações NRE para ver quais são capazes de alterar o padrão de splicing para que o íntron possa escapar da degradação. Seu segundo objetivo testará a hipótese de que essas mudanças no padrão de splicing são críticas para o RNA C9orf72 NRE aumentar sua exportação do núcleo da célula para o citoplasma e instruir a produção de proteínas repetidas tóxicas. Finalmente, a sua investigação irá explorar a possibilidade de que as diferenças entre as formas como cada célula une os seus ARN podem explicar porque é que certos tipos de células nervosas, como os neurónios motores, são mais vulneráveis na ELA.

Juliet K. Knowles, MD, PhD, Professor Assistente de Neurologia, Escola de Medicina da Universidade de Stanford, Palo Alto, CA

Sinapses neurônio-para-OPC na mielinização adaptativa e desadaptativa

Em seu papel como clínica pediátrica especializada em epilepsia, a Dra. Knowles vê em primeira mão como esse distúrbio neurológico (na verdade, um conjunto de várias doenças relacionadas, mas distintas) é vivenciado e como ele progride. Como neurocientista, ela tem a oportunidade de ajudar a descobrir como e por quê. Knowles e sua equipe estão concentrando suas pesquisas no papel da atividade neuronal na mielinização em pacientes com epilepsia generalizada, uma forma comum da doença que se caracteriza pela presença de convulsões e ausência de convulsões.

A mielinização é o processo pelo qual os axônios (projeções) dos neurônios são envoltos em mielina, o que aumenta a velocidade de transmissão do sinal do axônio e torna as redes neurais mais eficientes. O processo envolve células progenitoras de oligodendrócitos (OPCs) que podem se desenvolver em oligodendrócitos, células que produzem mielina. Em pesquisas anteriores, Knowles descobriu que a atividade neural das crises de ausência promove a mielinização do circuito convulsivo, tornando-o mais eficiente. Isto parece levar a um aumento na frequência e gravidade das crises de ausência; quando Knowles e sua equipe bloquearam a resposta dos OPCs à atividade neural, a mielinização induzida pelas convulsões não ocorreu e as convulsões não progrediram.

A nova pesquisa de Knowles irá agora explorar como isso acontece e identificar possíveis abordagens para terapias futuras. Um objetivo será documentar o neurônio para as sinapses OPC em modelos de camundongos epilépticos e saudáveis. Um segundo objetivo irá comparar a atividade sináptica entre neurônios e OPC e a expressão gênica sináptica em camundongos saudáveis ou epilépticos – focando especificamente em como a mielinização promovida por uma convulsão difere daquela promovida pela aprendizagem. Um terceiro objectivo irá explorar como a perturbação dos receptores pós-sinápticos nos oligodendrócitos afecta a progressão da epilepsia, não apenas em termos de convulsões, mas de sintomas relacionados, como perturbações do sono e deficiência cognitiva, ambos comuns em indivíduos afectados pela epilepsia.

Akhila Rajan, Ph.D., Professor Associado, Divisão de Ciências Básicas, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA

Sinalização mitocondrial adipócito-cérebro e seus impactos na função cerebral

A comunicação entre os órgãos e o cérebro é crítica para a sobrevivência e saúde de um animal. Os sinais informam ao cérebro quando o corpo precisa de mais energia, está com fome ou precisa dormir, movimentar-se ou realizar inúmeras outras tarefas. Mas pesquisas recentes revelaram que a comunicação pode incluir mais do que hormônios – pacotes de material também podem ser transmitidos às células cerebrais. A pesquisa do Dr. Rajan concentra-se no fenômeno das células adiposas (adipócitos) que enviam pedaços de mitocôndrias – as organelas dentro das células que geram energia, entre outras funções – para o cérebro, e como isso afeta a função cerebral.

Pesquisas anteriores descobriram que quando esses pedaços mitocondriais chegam ao cérebro, isso faz com que o modelo de mosca com o qual a equipe de Rajan trabalha tenha mais fome, especificamente por alimentos ricos em açúcar, promovendo um ciclo de obesidade e posterior envio de material. Existe uma correlação conhecida entre a obesidade e uma série de distúrbios neurológicos, incluindo distúrbios do sono e declínio cognitivo, e esta nova investigação espera lançar luz sobre estas ligações e potencialmente identificar alvos para futuras terapias.

Trabalhando com o modelo da mosca, Rajan e sua equipe pretendem identificar como exatamente esses pedaços de mitocôndrias estão ganhando acesso aos neurônios no cérebro sem serem degradados; o que acontece quando esses pedaços de mitocôndrias de células adiposas se integram às mitocôndrias neuronais, especificamente como isso altera o comportamento de um animal em termos de sono e alimentação; e que efeito esse processo tem na saúde neuronal em geral. A pesquisa aproveitará manipulações genéticas muito precisas nas quais o laboratório de Rajan se destaca, envolverá insights interdisciplinares fornecidos pelos membros da equipe do laboratório e usará câmaras avançadas de fisiologia de insetos que permitirão à equipe documentar a alimentação e as mudanças de comportamento em um nível indisponível para gerações anteriores. de pesquisadores.

Humsa Venkatesh, Ph.D., Professor Assistente de Neurologia, Brigham and Women's Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA

A neurobiologia do glioma: Compreendendo os circuitos neurais malignos que instruem o crescimento do tumor

Os cancros, incluindo os tumores cerebrais, têm sido tradicionalmente estudados a nível celular ou molecular. Os pesquisadores estão abordando questões como qual subpopulação de células está envolvida, como elas sofrem mutação e o que podemos fazer com essas células malignas para que parem de se replicar? Dr. Venkatesh está interessado em observar como o sistema nervoso também está envolvido na progressão do câncer e já descobriu que os neurônios formam conexões sinápticas com as células cancerígenas.

Venkatesh e seu laboratório estão estudando tumores cerebrais primários e secundários, mas têm evidências de que essas descobertas se aplicam a cânceres em outras partes do corpo. A percepção de que os tumores estão interagindo com os neurônios, e não apenas matando os nervos, como se pensava, abriu muitas possibilidades. Esses crescimentos malignos recebem sinais do sistema nervoso destinados a transmitir informações a outras células e, em vez disso, os reinterpretam para instruir o câncer a crescer. Agora os pesquisadores podem explorar como aproveitar o sistema nervoso para ajudar a tratar ou controlar esta doença maligna. Num desenvolvimento emocionante, o trabalho anterior de Venkatesh neste espaço já levou a ensaios clínicos que reaproveitam medicamentos existentes direcionados ao sistema nervoso e os aplicam ao tratamento do cancro.

Esta nova pesquisa vai ainda mais longe na compreensão dos mecanismos que governam a progressão do glioma impulsionada pela atividade do circuito neural. Utilizando tecnologias avançadas de neurociência e linhas celulares derivadas de pacientes, Venkatesh será capaz de modular e estudar as redes neurais malignas, abrangendo neurônios e células tumorais, que influenciam o crescimento do câncer. Compreender este mecanismo dependente da atividade e como ele pode ser direcionado sem perturbar a função neuronal saudável poderia abrir novos campos de pesquisa sobre o câncer e novas oportunidades terapêuticas.

Lisa Beutler, MD, Ph.D., Professor Assistente de Medicina em Endocrinologia, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL

Dissecando a dinâmica intestino-cérebro subjacente à anorexia

A alimentação está no centro da sobrevivência de um animal, por isso não é surpresa que o intestino e o cérebro estejam em constante comunicação para coordenar a ingestão adequada de alimentos e um peso corporal estável. No entanto, na presença de inflamação, este sistema pode falhar. Uma das características da anorexia associada à inflamação (não confundir com anorexia nervosa) é a diminuição do apetite, que pode ser grave o suficiente para causar desnutrição. As terapias atuais – incluindo nutrição administrada por via intravenosa e tubos de alimentação intestinal – podem reduzir a qualidade de vida e ter consequências colaterais significativas.

Dr. Beutler pretende usar técnicas avançadas de observação neural e manipulação para dissecar os mecanismos subjacentes envolvidos na anorexia associada à inflamação. A equipe de Beutler usará imagens de cálcio para revelar os efeitos que as citocinas individuais (sinais liberados durante a inflamação) têm em grupos específicos de neurônios relacionados à alimentação. Seu grupo também usará ferramentas genéticas de ponta para tentar ignorar os sinais inadequados de “não coma” que resultam de inflamações graves. Finalmente, ela estudará como modelos específicos de doenças inflamatórias alteram a resposta neural à ingestão de nutrientes.

A pesquisa de Beutler será a primeira a estudar estes processos específicos neste nível de detalhe num organismo vivo. Ao identificar alvos neurológicos precisos de liberação de citocinas e decifrar como isso modula o apetite, Beutler espera identificar alvos terapêuticos para a desnutrição associada a doenças inflamatórias. Além disso, seu laboratório pretende criar um roteiro de sinalização imunológica intestinal-cérebro que pode ter implicações importantes não apenas para o tratamento da anorexia mediada por inflamação, mas amplamente para futuras pesquisas sobre alimentação e metabolismo.

Dia de Jeremy, Ph.D., Professor Associado, Departamento de Neurobiologia, Heersink School of Medicine, University of Alabama – Birmingham; e Ian Labirinto, Ph.D., Professor - Departamentos de Neurociências e Ciências Farmacológicas, Diretor - Centro de Engenharia de Epigenoma Neural, Icahn School of Medicine em Mount Sinai, cidade de Nova York

Aproveitando a epigenômica unicelular para manipulação direcionada de conjuntos ativados por drogas

A toxicodependência é um problema grave tanto para os indivíduos como para a sociedade como um todo. Embora tenha havido pesquisas significativas sobre a compreensão e o tratamento do vício, 60% das pessoas tratadas sofrerão uma recaída. Na verdade, o desejo por drogas pode aumentar com o tempo, incubando naqueles que foram viciados mesmo sem mais exposições às drogas. Day e Dr. Maze pretendem pesquisar o vício em um novo nível – detalhando os efeitos epigenéticos do uso de drogas em células específicas em um nível unicelular, e como estes podem predispor um sujeito a uma recaída.

Pesquisas preliminares mostraram que a exposição a drogas ao longo do tempo altera a forma como os genes são expressos. Em essência, as drogas podem sequestrar elementos reguladores genéticos conhecidos como “intensificadores”, que quando ativados fazem com que certos genes sejam expressos nas células cerebrais que motivam o sujeito a procurar essas drogas. Day e Maze desenvolveram um projeto para identificar esses intensificadores de uma forma específica para um tipo de célula que são ativados (ou não silenciados) pela cocaína – um estimulante bem compreendido e pesquisado – e então criar e inserir vetores virais em células que só se tornarão ativos em a presença desse intensificador não silenciado. Usando esta estratégia, o vetor viral expressará sua carga apenas em conjuntos de células afetados pela cocaína e permitirá aos pesquisadores ativar ou desativar optogenética ou quimiogeneticamente as células afetadas.

Com isso, Day e Maze irão perturbar os conjuntos para investigar seus efeitos no comportamento de busca de drogas em um modelo de roedor de autoadministração volitiva de cocaína. Seu trabalho baseia-se em avanços recentes na capacidade de atingir células individuais e pequenos grupos de células, em vez de populações inteiras de células ou tipos de células, como tem sido o foco de pesquisas anteriores. Agora que é possível concentrar-se no papel que as células específicas desempenham, a esperança é que possam ser desenvolvidos melhores tratamentos que abordem as raízes genéticas da dependência e da recaída, e sem os efeitos secundários negativos da manipulação de populações maiores e menos visadas de células cerebrais.

Stephan Lammel, Ph.D., Professor Associado de Neurobiologia, Universidade da Califórnia – Berkeley

Regulação mediada pela neurotensina do comportamento alimentar hedônico e da obesidade

O cérebro está obcecado em encontrar e consumir alimentos. Quando são encontrados alimentos com alto teor calórico – raros na natureza – os animais instintivamente os consomem rapidamente. Para humanos com acesso imediato a alimentos ricos em calorias, o instinto às vezes leva a excessos, obesidade e problemas de saúde relacionados. Mas a investigação também demonstrou que, em alguns casos, o desejo de consumir alimentos com elevado teor calórico pode diminuir quando esses alimentos estão sempre disponíveis. Dr. Lammel procura identificar os processos neurais e regiões cerebrais envolvidas em tal comportamento alimentar e sua regulação.

Estudos ao longo dos anos relacionaram a alimentação ao hipotálamo, uma parte antiga e profunda do cérebro. No entanto, as evidências também apontam para um papel desempenhado pelos centros de recompensa e prazer do cérebro. A pesquisa preliminar de Lammel descobriu que as ligações do núcleo accumbens lateral (NAcLat) à área tegmental ventral (VTA) são centrais para a alimentação hedonista – a ativação dessa ligação levou optogenéticamente ao aumento da alimentação com alimentos ricos em calorias, mas não com alimentos regulares. Outras pesquisas identificaram o aminoácido neurotensina (NTS) como ator na regulação da alimentação, além de outras funções.

A pesquisa de Lammel procura mapear os circuitos e as funções das diversas partes do cérebro que levam os animais a comer de forma hedonística, bem como o papel do NTS, que é expresso no NAcLat. Os indivíduos são apresentados a uma dieta normal ou a uma dieta gelatinosa rica em calorias, e a atividade na via NAcLat-to-VTA é registrada e mapeada para comportamentos alimentares. Ele também acompanhará as mudanças ao longo do tempo com a exposição prolongada a alimentos hedonistas. Outras pesquisas analisarão as mudanças na presença de NTS nas células e como sua presença em diferentes quantidades afeta a função celular. Ao compreender as vias e a mecânica molecular envolvidas na alimentação e na obesidade, este trabalho pode contribuir para esforços futuros que ajudem a controlar a obesidade.

Lindsay Schwarz, Ph.D., Professor Assistente em Neurobiologia do Desenvolvimento, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN

Identificando circuitos cerebrais que conectam a respiração e o estado cognitivo

A respiração é automática nos animais, mas ao contrário de outras funções comparativamente essenciais – batimentos cardíacos, digestão, etc. – os animais podem controlar conscientemente a respiração. A respiração também está ligada ao estado emocional e mental de uma maneira bidirecional: os gatilhos emocionais podem causar alterações na respiração, mas a mudança consciente da respiração também demonstrou influenciar o estado de espírito. Em sua pesquisa, a Dra. Schwarz pretende identificar quais neurônios relacionados à respiração são ativados seletivamente por sinais fisiológicos e cognitivos e mapear as regiões do cérebro com as quais eles se conectam. Esta pesquisa pode ser útil no estudo de uma variedade de distúrbios neurológicos em que a respiração é afetada, como a síndrome da morte súbita infantil (SMSL), apneia central do sono e transtornos de ansiedade.

Schwarz pretende aproveitar os avanços na marcação neural para estudar esses neurônios que, localizados profundamente no tronco cerebral, têm sido tradicionalmente difíceis de isolar e registrar in vivo. Mas com a marcação de atividades, Schwarz pode identificar os neurônios ativados durante a respiração inata versus a respiração ativa. Para este último, os sujeitos são condicionados a um estímulo estressante que os faz congelar e alterar a respiração. Os pesquisadores podem então examinar os neurônios marcados para identificar quais estavam ativos nos indivíduos condicionados e determinar se eles se sobrepõem aos neurônios ativos durante a respiração inata.

Um segundo objetivo é identificar a identidade molecular dos neurônios relacionados à respiração que foram ativados durante o condicionamento para compreender com mais precisão quais células fazem parte do circuito respiratório. Finalmente, tendo identificado esses neurônios, Schwarz usará abordagens de vetores virais desenvolvidas por outros pesquisadores para determinar a quais partes do cérebro essas células ativadas se conectam. Identificar as ligações entre os estados cerebrais e a respiração, a sobreposição dos circuitos respiratórios conscientes e inconscientes e a ligação entre a respiração e certas doenças pode lançar as bases para melhores terapias, bem como para uma compreensão mais completa de como as nossas funções mais fundamentais estão interligadas.

Rui Chang, Ph.D., Professor Assistente, Departamentos de Neurociências e de Fisiologia Celular e Molecular, Escola de Medicina da Universidade de Yale

Sreeganga Chandra, Ph.D. Professor Associado, Departamentos de Neurologia e Neurociências, Escola de Medicina da Universidade de Yale

Do intestino ao cérebro: compreendendo a propagação da doença de Parkinson

A doença de Parkinson é uma doença neurológica degenerativa amplamente conhecida, mas ainda misteriosa, que afeta dramaticamente a qualidade de vida. Não se sabe exatamente como a doença se inicia, mas pesquisas recentes indicam que pelo menos alguns casos de Parkinson se originam no intestino e se propagam para o cérebro através do nervo vago, um nervo longo, complexo e multifacetado que conecta muitos órgãos ao cérebro.

Dr. Chang e Dr. Chandra estão levando esse insight de propagação do intestino para o cérebro para o próximo nível com suas pesquisas. Os dois primeiros objetivos procuram identificar exatamente quais populações de neurônios vagais transmitem o Parkinson e o processo pelo qual o intestino e esses neurônios interagem. O experimento usa um modelo de camundongo, injeções de proteínas que podem induzir o mal de Parkinson e um novo processo para marcar e remover seletivamente (desligar) tipos específicos de neurônios. Através de experiências em que certos neurónios são ablacionados, a proteína introduzida e os ratos examinados para a doença de Parkinson, a equipa irá restringir-se a candidatos específicos. No terceiro objectivo, a equipa espera descobrir o mecanismo pelo qual a doença é transportada a nível molecular dentro dos neurónios.

A pesquisa é um esforço colaborativo e interdisciplinar que se baseia na experiência do Dr. Chang pesquisando o nervo vago e o sistema entérico e na experiência do Dr. Chandra na doença de Parkinson e sua patologia. Espera-se que com uma compreensão melhor e mais precisa de como a doença atinge o cérebro, novos alvos mais distantes do cérebro possam ser identificados para tratamento que sejam mais precisos, permitindo que o tratamento atrase ou diminua o aparecimento do Parkinson sem prejudicar o cérebro ou afetando muitas outras funções importantes do nervo vagal extraordinariamente complexo ou do sistema entérico.

Rainbo Hultman, Ph.D., Professor Assistente, Departamento de Fisiologia Molecular e Biofísica, Iowa Neuroscience Institute – Carver College of Medicine, University of Iowa

Conectividade elétrica em todo o cérebro na enxaqueca: Rumo ao desenvolvimento de terapêutica baseada em rede

A enxaqueca é uma doença generalizada e muitas vezes debilitante. É complexo e notoriamente difícil de tratar; os pacientes apresentam sintomas diferentes, muitas vezes desencadeados por hipersensibilidade sensorial, que podem incluir dor, náusea, deficiência visual e outros efeitos. A enxaqueca afecta múltiplas partes interligadas do cérebro, mas nem sempre da mesma forma, e os tratamentos muitas vezes não têm o mesmo efeito de pessoa para pessoa. A pesquisa do Dr. Hultman propõe examinar as enxaquecas usando novas ferramentas com o objetivo de iluminar novos caminhos para o tratamento.

A pesquisa se baseia na descoberta de fatores eletômicos por sua equipe, medições de padrões de atividade elétrica no cérebro ligados a estados cerebrais específicos. Usando implantes para medir a atividade cerebral em modelos de camundongos que representam enxaquecas agudas e crônicas, sua equipe observará pela primeira vez quais partes do cérebro de um camundongo são ativadas e em que sequência, em uma escala de milissegundos. A aprendizagem automática ajudará a organizar os dados recolhidos, e os mapas eletômicos criados podem ser usados para ajudar a identificar as partes do cérebro afetadas e como o eletôme muda ao longo do tempo, particularmente durante o início da cronicidade. O experimento também examina padrões de atividade elétrica ligados à resposta comportamental; por exemplo, os sinais eléctricos observados no cérebro de um sujeito que procura evitar luzes fortes podem oferecer uma forma de prever respostas mais graves à enxaqueca.

Uma segunda parte da pesquisa do Dr. Hultman usará então as mesmas ferramentas para analisar como funcionam as terapêuticas e profiláticas disponíveis. Fatores eletômicos de indivíduos tratados com essas terapêuticas serão coletados e comparados com controles para identificar quais partes do cérebro são afetadas e de que forma, ajudando a revelar o efeito de cada terapêutica/profilática, bem como os efeitos da dor de cabeça por uso excessivo de medicamentos, uma efeito colateral comum experimentado por quem sofre de enxaqueca que busca controlar sua condição.

Gregório Scherrer, Ph.D., Professor Associado, Departamento de Biologia Celular e Fisiologia, UNC Neuroscience Center, Universidade da Carolina do Norte

Elucidando a base neural do desconforto da dor: circuitos e novas terapêuticas para acabar com a dupla epidemia de dor crônica e dependência de opioides

A dor é como nosso cérebro percebe estímulos potencialmente prejudiciais, mas não é uma experiência única. É multidimensional, envolvendo transmissões dos nervos para a medula espinhal e cérebro, processamento do sinal, desencadeamento de ação reflexiva e, em seguida, acompanhamento da atividade neural envolvida em ações para aliviar a dor no curto prazo e processos de aprendizagem complexos para evitá-la em o futuro.

A dor também está no centro do que o Dr. Scherrer vê como duas epidemias inter-relacionadas: a epidemia de dor crónica, que afecta cerca de 116 milhões de americanos, e a epidemia de opiáceos que resulta do uso indevido de drogas poderosas e muitas vezes viciantes para tratá-la. Em sua pesquisa, o Dr. Scherrer está procurando descobrir exatamente como o cérebro codifica o desconforto da dor. Muitas drogas procuram afectar essa sensação de desconforto, mas são muitas vezes demasiado amplas e também desencadeiam os circuitos de recompensa e respiratórios, levando ao vício (e, por extensão, ao uso excessivo) e à paragem respiratória responsável pelas mortes relacionadas com os opiáceos.

A equipe do Dr. Scherrer irá gerar um mapa cerebral dos circuitos emocionais da dor usando armadilhas genéticas e rotulagem de neurônios ativados pela dor com marcadores fluorescentes. Em segundo lugar, as células cerebrais activadas serão separadas e o seu código genético será sequenciado, procurando receptores comuns nessas células que possam ser alvos terapêuticos. Finalmente, a pesquisa investigará compostos em bibliotecas químicas projetadas para interagir com qualquer um dos receptores-alvo identificados; os efeitos que esses compostos têm sobre o desconforto da dor; e se esses compostos também apresentam risco de uso excessivo ou afetam o sistema respiratório. Em última análise, a intenção é ajudar a encontrar melhores formas de aliviar todos os tipos de dor e melhorar o bem-estar e a qualidade de vida dos pacientes que a vivenciam.